专利名称：并环激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及并环激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术：
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma, ALCL)中，ALCL是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种独立类型，最新的WHO分类中 ALCL被归类于外周T细胞淋巴瘤，占同期NHL的2% 7%。研究发现，正常的ALK专一表达于神经系统中，如脑，尤其是新生儿的脑中。约有半数患者产生致癌性的异常间变性淋巴瘤激酶融合蛋白(比如NPM-ALK)，从而具有独特的临床病理特征，这种变异的蛋白对临床诊断、治疗以及预后都有重要指导意义，成为目前研究的热点。ALK在某些ALCL中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合基因分析表明，它们都含有ALK基因3'端编码胞内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。由此，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机制。ALK易位的基因组断裂点多发生在16及17号外显子中间的内含子，而1746号外显子编码ALK胞内结构域，每个易位产生一种不同的融合蛋白质，由配偶体的5’端和ALK 酪氨酸激酶结构域3’端融合得到。大多数情况下，5’端的配偶体具有可以形成同源或异源二聚体的结构域，使得ALK激酶结构域交互磷酸化，相互作用增强并且使多种下游蛋白质磷酸化。失去调控的ALK活性增高，使其功能近似原癌蛋白质，这些融合蛋白质定位在不同的亚细胞区域上，因此可能导致不同的细胞功能改变.目前，染色体易位和ALK的表达已经被WHO规定为ALCL的临床诊断指标之一。由此可见，研发针对ALK的小分子抑制剂，可以有效的降低突变ALK基因对下游蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，具有显著的临床意义。
发明内容
本申请人本着开发对治疗和/或预防癌症具有良好效果的药物为目标，作出本发明。本发明的具体技术方案，提供了下述通式(I)所示的化合物
权利要求
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，R1选自氨基，CV6烷基胺基或二(Cp6烷基)胺基；R2选自被1-3个独立地选自卤素原子、氰基、氨基、Cp6烷基的取代基取代的苯基或5-6 元杂环基；R3选自氢原子；X选自0，S，NH或N((V6烷基)；Y、Z独立地选自N或CR4，R4选自氢原子、卤素原子、氨基、CV6烷基胺基、二(Cp6烷基) 胺基、或被卤素原子、羟基或氨基取代或未被取代的CV6烷基或Cp6烷氧基； M选自未被取代的苯基，C5_6环烷基或5-6元杂环基； L不存在，M与Q直接相连；Q选自未被取代或被1-3个R6取代的5-6元的饱和杂环基，R6独立地选自卤素原子或CV6烷基。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，R1选自氨基，CV6烷基胺基或二(Cp6烷基)胺基； R2选自被1-3个卤素原子取代的苯基； R3选自氢原子； X 选自 0，S，NH 或 N(CH3)；Y、Z独立地选自N或CR4，R4选自氢原子、卤素原子、氨基、CV6烷基胺基、二(Cp6烷基) 胺基或被卤素原子取代或未被取代的Cp6烷基；M选自未被取代的苯基，C5_6环烷基或5-6元杂环基； L不存在，M与Q直接相连；Q选自未被取代或被1-2个R6取代的5-6元饱和杂环基， R6独立地选自卤素原子或CV6烷基。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，R1选自氨基，CV6烷基胺基或二(Cp6烷基)胺基； R2选自被1-3个氟原子或氯原子取代的苯基； R3选自氢原子； X 选自 0，S，NH 或 N(CH3)；Y、Z独立地选自N或CR4，且Y、Z不能同时为CR4，R4选自氢原子、卤素原子或被卤素原子取代或未被取代的Cp6烷基；M选自未被取代的呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，2，5-二氢噻吩基，四氢噻吩基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，4，5- 二氢噁唑基，异噁唑基，4，5- 二氢异噁唑基，2，3- 二氢异噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，咪唑基，四氢咪唑基，吡唑基，四氢吡唑基，4，5- 二氢吡唑基，1,2, 3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，苯基，四氢吡喃基，1，3-二氧杂环己烷，哌啶基，哌嗪基， 吗啉基，吡啶基，4H-1，4-噁嗪基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1,2,3-三嗪基，1,2,4-三嗪基， 1，3，5-三嗪基或1,2,4,5-四嗪基； L不存在，M与Q直接相连；Q选自未被取代或被1-2个R6取代的吡咯烷基，咪唑烷基，四氢呋喃基，吡唑烷基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，1,3- 二氧杂环己烷，哌啶基，哌嗪基或吗啉基， R6独立地选自CV6烷基。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，R1选自氨基，CV6烷基胺基或二(Cp6烷基)胺基；R3选自氢原子； X 选自 0，S，NH 或 N(CH3)；Y为CR4，R4选自氢原子、卤素原子或被卤素原子取代或未被取代的Cp6烷基； Z为N;M选自未被取代的苯基，吡啶基，吡唑基或咪唑基； L不存在，M与Q直接相连；Q选自未被取代或被1-2个R6取代的哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基或吗啉基， R6独立地选自CV4烷基。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，化合物选自 2-(2，6-二氯-3-氟苯基)-4-[1-(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基]呋喃[2，3_c]并吡啶-7-胺，2- (2,6- 二氯-3-氟苯基)-4-[l-(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯[2，3_c] 并吡啶-7-胺，2- (2,6- 二氯-3-氟苯基)-1-甲基-4- [1-(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯 [2,3-c]并吡啶-7-胺，2-(2,6- 二氯-3-氟苯基)-4-[1-(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基]-噻吩[2,3-c]并吡啶-7-胺，2-(2，6_ 二氯-3-氟苯基)-446-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_3_基]-IH-吡咯[2， 3-c]并吡啶-7-胺，2-(2，6-二氯-3-氟苯基)-4-(2-吗啡啉基吡啶-4-基)呋喃[2，3_c]并吡啶_7_胺，或2-(2，6-二氯-3-氟苯基)-4-(2-吗啡啉基吡啶-4-基)噻吩[2,3-c]并吡啶_7_胺。
8.如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂制成的药学上可接受的任一剂型。
9.含有如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，可还含有一种或多种药物活性成分。
10.如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防ALK或c-Met介导的癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤，肺癌，非小细胞性肺癌，鳞状上皮细胞，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌， 乳腺癌，头颈癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，结直肠癌，肝癌，肾癌，食管腺癌，食管鳞状细胞癌， 实体瘤，非霍奇金淋巴瘤，中枢神经系统肿瘤，即神经胶质瘤，多形性胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，前列腺癌，甲状腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，组织细胞淋巴瘤，神经纤维瘤病， 甲状腺癌，骨癌，皮肤癌，脑癌，结肠癌，睾丸癌，小细胞肺癌，胃肠道间质瘤，前列腺肿瘤，肥大细胞肿瘤，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，胶质瘤，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，神经母细胞瘤， 肉瘤；非癌性疾病，选自皮肤或前列腺的良性增生。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的并环激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、X、Y、Z、M、L或Q如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，以及这些化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
文档编号C07D491/048GK102443009SQ201110309200
公开日2012年5月9日 申请日期2011年9月29日 优先权日2010年9月30日
发明者黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司