一种盐酸他利克索的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于制备盐酸他利克索的方法，该制备方法包括：以2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂-二氢溴酸盐和3-溴丙烯为原料，在合适溶剂中发生氮烷基化反应制得6-烯丙基-2-氨基-4,5,7,8-四氢化-6H-噻唑[4,5-d]-氮杂-二盐酸盐。本发明整个合成工艺反应条件温和、操作简单、成本低廉、产物收率高、质量好等优点，适合工业化生产。
【专利说明】一种盐酸他利克索的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】，涉及一种盐酸他利克索(6-烯丙基-2-氨基-4，5，7,8-四氢化-6H-噻唑[4，5_d]-氮杂桌「二盐酸盐)的制备工艺。
【背景技术】
[0002]帕金森病(Parkinson’ s disease, PD)是一种常见的神经系统变性性疾病，其病理改变为黑质-纹状体多巴胺神经元进行性变性、死亡，同时伴随含嗜酸性包涵体(Lewy小体)出现，纹状体多巴胺含量降低，引起运动功能紊乱。
[0003]盐酸他利克索是由德国Boehringer Ingelheim公司研制开发的一种抗帕金森药，属第二代强效、选择性非麦角碱类多巴胺D2受体激动剂，能抑制多巴胺神经末梢未受伤区域的多巴胺释放并减少多巴胺能神经传导，即通过选择性地刺激纹状体突触后膜的多巴胺D2受体，而产生抗帕金森作用。药理学研究证实，盐酸他利克索能改善黑质多巴胺能神经毒素 MPTP (l-methyl-4-phenyl-l, 2, 3, 6-Tetrahydropyridine)诱导的震颤、运动不能和刚性等帕金森氏症状。盐酸他利克索既可单独应用，又可与左旋多巴合用以解决其严重不良反应和疗效衰退现象，可明显改善静止性震颤、肌僵直、行动迟缓等典型的临床帕金森氏症状，具有确切的疗效；同时，能改善L-dopa长期治疗中所产生的剂末现象(wearing-offeffect)和开关效应(on-off effect),效果强于包括溴隐亭在内的现有药物,不仅能填补帕金森病治疗药物品种的缺乏，而且以其效果好、安全性高的优点将会很快成为帕金森病治疗的一线用药。
[0004]关于盐酸他利克索的制备方法，主要有三条相关合成路线，其中路线一是盐酸他利克索的重要中间体的合成；路线二的合成方法中，溴代时易发生烯烃的加成和烯丙位的取代等副反应，严重影响成品的质量，不利于工业化大规模生产。路线三以丙烯胺、丙烯酸乙酯和4 一溴丁酸乙酯为起始原料，其中原料4 一溴丁酸乙酯价格昂贵，且其合成路线和方法在溴代时也易发生烯烃的加成和烯丙位的取代等副反应，严重影响成品的质量；在操作上，需柱层析纯化，操作繁琐，不利于工业大规模生产。
[0005]美国专利US5068325报道的合成路线一:
【权利要求】
1.一种6-烯丙基-2-氨基-4，5，7，8-四氢化-6H-噻唑[4，5_d]-氮杂?-二盐酸盐的制备方法: Cl)在水溶性非质子有机溶剂中，2-氨基-4，5,7,8-四氢化-6Η-噻唑[4，5_d]-氮杂逐.-二氢溴酸盐在无机碱的作用下游离后，2-氨基-4，5，7，8-四氢化-6H-噻唑[4，5-d]_氮杂邏.和3-溴丙烯在有机碱作用下发生氮烷基化反应，高收率的制得6-烯丙基-2-氨基-4，5，7，8-四氢化-6H-噻唑[4，5_d]-氮杂； (2)向步骤(1)得到的6-烯丙基-2-氨基-4，5，7，8-四氢化-6H-噻唑[4，5_d]-氮杂?.滴加浓盐酸，用无机碱游离；再次滴加浓盐酸； (3)用C1-C4烷醇作为结晶溶剂，对6-烯丙基-2-氨基-4，5，7，8-四氢化-6Η-噻唑[4，5-d]_氮杂if.- 二盐酸盐进行结晶。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，所用无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸铯；更优选的是氢氧化钠。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中，所用有机碱为三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、嘧啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯(DBU)、六甲基磷酰三胺(HMPA);更优选的是二乙胺。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述水溶性质子有机溶剂选自以下一种或多种溶剂:二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，更优选的是N，N-二甲基甲酰胺。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中，C1-C4烷醇作为结晶溶剂选自以下一种或多种的混合物:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，乙腈，更优选的是乙醇。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中，2-氨基-4，5，7，8-四氢化-6H-噻唑[4，5-d]-氮杂蔵「二氢溴酸盐的用量为合物II摩尔量的1.0~2.0倍，更优选的是1.2~.1.4倍；所用反应温度为10~50°C，更优选的是25~35°C。
7.一种6-烯丙基-2-氨基-4，5，7，8-四氢化-6H-噻唑[4，5_d]-氮杂甚 - 二盐酸盐的制备方法，其包括如下步骤: (1)将2-氨基-4，5，7，8-四氢化-6H-噻唑[4，5_d]-氮杂羅丨_二氢溴酸盐溶入N，N- 二甲基甲酰胺中，搅拌下加入氢氧化钠，于25~35°C继续搅拌30min ;过滤，用N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，收集滤液；加入三乙胺，搅拌；于25~35°C滴加3-溴丙烯的N，N- 二甲基甲酰胺溶液；反应30min-l小时后，立即于70°C以下减压蒸馏，蒸尽溶剂N，N- 二甲基甲酰胺； (2)将步骤(1)得到的残留物加入冰水搅拌，于10~15°C滴加浓盐酸，调节pH=l~.2 ;加入乙酸乙酯，搅拌，分层，收集水层，用乙酸乙酯萃取，有机层弃去，收集水层，搅拌于.0-10°C下滴加40%氢氧化钠溶液，调节pH=10~12，加入二氯甲烷，搅拌萃取，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取；合并有机层，用饱和食盐水洗涤一次，收集有机层，经无水硫酸钠干燥后，加入活性炭，搅拌干燥脱色；过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液于50°C以内常压蒸尽二氯甲烷；(3)加入无水乙醇搅拌升温到60°C使溶清，再于20~30°C下滴加30%盐酸-乙醇，调节pH=l~2，将体系冷却到O~5°C搅拌结晶2小时，过滤，用O~5°C乙醇洗涤，抽干，收集滤饼，减压干燥， 得到6-烯丙基-2-氨基-4，5，7，8-四氢化-6H-噻唑[4，5_d]-氮杂違.-二盐酸盐。
【文档编号】C07D513/04GK104031072SQ201410282888
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月24日 优先权日:2014年6月24日
【发明者】邓祥林, 于国锋, 徐天帅, 黄超民, 高宏盛, 肖玉梅, 吴晶, 李宏伟, 张竞, 罗礼平 申请人:重庆植恩药业有限公司