丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的制作方法

文档序号:13145445阅读:来源:国知局
技术特征:
1.一种式I的化合物或其药用盐,其中:X1为N或CH;X2为NRa、O或S;X3为(CR42)1-3、CH2NRb、C(=O)、C(=O)NRb或C(=O)O,前提条件是:当X3为CH2NRb时,(I)的三环部分为6,7,8,9-四氢-1,2,2a1,6,8-五氮杂苯并[cd]甘菊环,当X3为C(=O)NRb时,(I)的三环部分为8,9-二氢-1,2,2a1,6,8-五氮杂苯并[cd]甘菊环-7(6H)-酮,当X3为CH2C(=O)时,(I)的三环部分为8,9-二氢-1,2,2a1,6-四氮杂苯并[cd]甘菊环-7(6H)-酮,并且当X3为C(=O)O时,(I)的三环部分为6H-8-氧杂-1,2,2a1,6-四氮杂苯并[cd]甘菊环-7(9H)-酮;X4为CR2R3或NR3,前提条件是当X4为NR3时,X2为NRa且X3为C(=O);R1为(i)4至7元饱和或部分不饱和的杂环基或,(ii)任选取代的5至6元杂芳基;R2选自由以下组成的组:(a)C1-10烷基,(b)C1-10烯基,(c)C1-10卤代烷基,(d)C3-7环烷基或C3-7环烷基-C1-6烷基,(e)C3-7卤代环烷基或C3-7卤代环烷基-C1-6烷基,(f)C1-10羟基烷基或C1-10二羟基烷基,(g)C1-3烷氧基-C1-6烷基,(h)C1-3烷硫基-C1-6烷基,(i)C1-10氰基烷基,(j)苯基、苯基-C1-3烷基、苯氧基或苄氧基-C1-3烷基,(k)杂芳基、杂芳基-C1-3烷基或杂芳氧基,其中所述杂芳基部分选自由以下组成的组:吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮以及1-烷基吡啶-2(1H)-酮并且每个所述杂芳基独立地任选地被一个或多个选自由以下组成的组的基团取代:卤素、羟基、氧化物、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、C3-6环烷基以及C1-6烷基,其中所述C1-6烷基任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代:卤素、氧代基、羟基或C1-6烷氧基;以及(l)苯硫基或苯硫基-C1-6烷基;R3和R4在每次出现时独立地为氢或C1-3烷基;Ra和Rb独立地为氢或C1-3烷基;其中任何苯基部分任选被一个或多个卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷基取代,其中所述C1-6烷基任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代:卤素、氧代基、羟基或C1-6烷氧基;并且,其中每个环烷基独立地任选地被1至3个以下基团取代:卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物,其中X2为NRa,X3为CH2并且X4为CR2R3。3.根据权利要求1所述的化合物,其中X2为NRa,X3为C(=O)并且X4为CR2R3。4.根据权利要求1所述的化合物,其中X2为NRa,X3为(CH2)2并且X4为CR2R3。5.根据权利要求1所述的化合物,其中X2为NRa,X3为CH2NRb并且X4为CR2R3。6.根据权利要求1所述的化合物,其中X2为NRa,X3为C(=O)CH2并且X4为CR2R3。7.根据权利要求1所述的化合物,其中X2为NRa,X3为C(=O)NRb并且X4为CR2R3。8.根据权利要求1所述的化合物,其中X2为O,X3为CH2并且X4为CR2R3。9.根据权利要求1所述的化合物,其中X2为O,X3为(CH2)2并且X4为CR2R3。10.根据权利要求1所述的化合物,其中其中X2为NRa,X3为C(=O)并且X4为NR3。11.根据权利要求2至9中任一项所述的化合物,其中R2为任选取代的苯基-C1-3烷基且R3为氢。12.根据权利要求2至9中任一项所述的化合物,其中R2是任选取代的杂芳基-C1-3烷基且R3为氢。13.根据权利要求2至9中任一项所述的化合物,其中R2是任选取代的苯氧基或杂芳氧基且R3为氢。14.根据权利要求11至13中任一项所述的化合物,其中CR2R3呈(S)构型。15.根据权利要求11至13中任一项所述的化合物,其中CR2R3呈(R)构型。16.根据权利要求11至15中任一项所述的化合物,其中:X2为O,X3为CH2或(CH2)2,并且,R1为四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基或任选取代的吡唑基。17.根据权利要求16所述的化合物,其中X3为(CH2)2且R1为任选取代的吡唑基。18.根据权利要求17所述的化合物,其中R2为任选取代的苄基。19.根据权利要求17所述的化合物,其中R2为任选取代的杂芳基-甲基。20.根据权利要求17所述的化合物,其中R2为任选取代的苯氧基或杂芳氧基。21.根据权利要求18至20中任一项所述的化合物,其中R1为1-甲基-1H-吡唑-5-基)。22.根据权利要求21所述的化合物,其中R2为任选取代的苄基。23.根据权利要求21所述的化合物,其中R2为苄基。24.根据权利要求21所述的化合物,其中R2为任选取代的(1H-吡唑-1-基)甲基。25.根据权利要求24所述的化合物,其中R2为(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基。26.根据权利要求24所述的化合物,其中R2为(4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基。27.根据权利要求24所述的化合物,其中R2为(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基。28.根据权利要求21所述的化合物,其中R2为任选取代的苯氧基。29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物,其选自由表1中的化合物I-1至I-109组成的列表。30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物,其是用于治疗癌症或过度增殖性疾病。31.如权利要求1至29中任一项所述的化合物,其是用作药剂。32.如权利要求1至29中任一项所述的化合物,其是用于疗法中。33.一种药物组合物,其包含根据权利要求1至29中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。34.一种抑制细胞中的ERK蛋白激酶活性的方法,所述方法包括用根据权利要求1至29中任一项所述的化合物处理所述细胞。35.一种抑制有此需要的患者中的ERK蛋白激酶活性的方法,所述方法包括向所述患者施用根据权利要求1至29中任一项所述的化合物的步骤。36.一种治疗或改善有此需要的患者中的癌症或过度增殖性病症的严重性的方法,所述方法包括向所述患者施用根据权利要求1至29中任一项所述的化合物。37.根据权利要求36所述的方法,其中所述过度增殖性病症选自由以下组成的组:腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、表皮癌、滤泡型癌、泌尿生殖道癌、成胶质细胞瘤、霍奇金氏病、头颈癌、肝细胞瘤、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴病症、黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌、脊髓发育不良综合征、神经母细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、乳头状癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、小细胞癌、睾丸癌、畸胎癌、甲状腺癌以及未分化癌。38.根据权利要求36所述的方法,其中所述过度增殖性病症选自由以下组成的组:黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌及卵巢癌。39.根据权利要求36所述的方法,其中所述过度增殖性病症选自由以下组成的组:急性髓性白血病、慢性单核细胞性白血病、慢性髓性白血病、多发性骨髓瘤及骨髓性白血病。40.根据权利要求36所述的方法,其中如权利要求1至29中任一项所述的化合物是与用于治疗或改善过度增殖性病症的至少一种其它化疗剂共施用。41.如权利要求1至29中任一项所述的化合物在用于制造治疗过度增殖性疾病的药剂中的用途。42.一种用于治疗过度增殖性疾病的药物组合物,其包含如权利要求1至29中任一项所述的化合物。43.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物选自:4-(9-(4-氯苄基)-8,9-二氢-7H-6-氧杂-1,2,2a1-三氮杂苯并[cd]甘菊环-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(R)-4-(9-(4-氯苄基)-8,9-二氢-7H-6-氧杂-1,2,2a1-三氮杂苯并[cd]甘菊环-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(S)-4-(9-(4-氯苄基)-8,9-二氢-7H-6-氧杂-1,2,2a1-三氮杂苯并[cd]甘菊环-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;3-苄基-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3H-1,1,2a1,3,5-五氮杂苊-4(5H)-酮;9-(4-氯苄基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-8,9-二氢-1,2,2a1,6-四氮杂苯并[cd]甘菊环-7(6H)-酮;(S)-9-(4-氯苄基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-8,9-二氢-1,2,2a1,6-四氮杂苯并[cd]甘菊环-7(6H)-酮;(R)-9-(4-氯苄基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-8,9-二氢-1,2,2a1,6-四氮杂苯并[cd]甘菊环-7(6H)-酮;4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氢-7H-6-氧杂-1,2,2a1-三氮杂苯并[cd]甘菊环-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(R)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氢-7H-6-氧杂-1,2,2a1-三氮杂苯并[cd]甘菊环-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;或(S)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氢-7H-6-氧杂-1,2,2a1-三氮杂苯并[cd]甘菊环-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;或其药学上可接受的盐。44.一种药物组合物,其包含根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物选自:4-(9-(4-氯苄基)-8,9-二氢-7H-6-氧杂-1,2,2a1-三氮杂苯并[cd]甘菊环-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(R)-4-(9-(4-氯苄基)-8,9-二氢-7H-6-氧杂-1,2,2a1-三氮杂苯并[cd]甘菊环-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(S)-4-(9-(4-氯苄基)-8,9-二氢-7H-6-氧杂-1,2,2a1-三氮杂苯并[cd]甘菊环-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;3-苄基-5-甲基-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3H-1,1,2a1,3,5-五氮杂苊-4(5H)-酮;9-(4-氯苄基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-8,9-二氢-1,2,2a1,6-四氮杂苯并[cd]甘菊环-7(6H)-酮;(S)-9-(4-氯苄基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-8,9-二氢-1,2,2a1,6-四氮杂苯并[cd]甘菊环-7(6H)-酮;(R)-9-(4-氯苄基)-6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-8,9-二氢-1,2,2a1,6-四氮杂苯并[cd]甘菊环-7(6H)-酮;4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氢-7H-6-氧杂-1,2,2a1-三氮杂苯并[cd]甘菊环-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;(R)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氢-7H-6-氧杂-1,2,2a1-三氮杂苯并[cd]甘菊环-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;或(S)-4-(9-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-8,9-二氢-7H-6-氧杂-1,2,2a1-三氮杂苯并[cd]甘菊环-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺;或其药学上可接受的盐;以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
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