烷基，且R17 是氢。
7. 如权利要求6所述的化合物，其中R15是氢或C^烷基-(Z〇 a-[ (C「C3)烷基]b-，其 中a和b独立地是0或1且Z1是-0-、或-NH-且R16和R17独立地是氛或Ci_3烧基； 或者R15和R16与其连接的碳一起形成3至7元的环烷基环且R17是氢。
8. 如权利要求6所述的化合物，其中R14是环戊基或叔丁基。
9. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中（i)R9和R1(l是天然氨基酸的侧链， (ii)R9和R1(1之一是氢或未取代的C烷基且另一个是未取代的C:_6烷基或被Ch烷氧基取 代的k烷基，或者（iii)R9和R1(1与其连接的碳一起形成饱和螺环丁基环。
10. 如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R代表式（Y1)的基团：
其中环D是环中具有至少两个氮原子的5至7元饱和杂环基，其中R8和R11连接至与 环氮原子相邻的环碳原子，且所示被波浪线打断的键来自环D中的氮原子。
11. 如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R代表式（Y2)的基团：
其中环D是环中具有至少一个氮原子的5至7元饱和杂环基，其中R8和R11连接至与 环氮原子相邻的环碳原子，且所示被波浪线打断的键来自环D中的碳原子。 12?如权利要求11所述的化合物，其中[接头]代表-(CH^UAlkl-Y1，其 中m是0、1、2或3,x是0或1 ;Alk:是未取代的Ci_3亚烷基基团且X1和Y1独立地代表 键、-0-、-3-、-顺7-、-(：( = 0)-或-(：(=0)顺5-，其中1?5是氢或(：卜4烷基且1? 7代表氢、未取 代的Q_4烷基或-C( = 0)CH3。
13. 如权利要求1-3或5-12中任一项所述的化合物，其中： -环A代表苯基或5至6元杂环基基团，所述环A基团是未取代的或被1、2或3个相同 的或不同取代基取代，所述取代基选自卤素原子和未取代的Ci_4烷基、C烷氧基、羟基、Ch 卤代烷基、(V4卤代烷氧基、C卜4羟基烷基、氰基、硝基、-SR3和-NR3R4基团，其中R3和R4相 同或不同，代表氢或未取代的Q_2烷基； -R1和R2各代表氢； -n是 1 ; _X是NH; _V是 _N=; -W是_C(Z)=，其中Z代表氢、氟、氯或未取代的Ci_3烧基，优选是氢；且 -环B代表苯基或5至6元杂环基基团，所述环B基团是未取代的或被1、2或3个相 同或不同取代基取代，所述取代基选自卤素原子和未取代的Ci_4烷基、C烷氧基、羟基、Ch 卤代烷基、(V4卤代烷氧基、C卜4羟基烷基、氰基、硝基、-SR3和-NR3R4基团，其中R3和R4相 同或不同，代表氢或未取代的Q_2烷基。
14. 如权利要求13所述的化合物，其中基团[接头]-R是（a)至（c)中的一个： (a) R代表式（X)的基团； R8是基团-COOH或式-(C= 0)0R14的酯基，其中R14是R15R16R17C-，其中R15是氢或Ci_3 烧基_ (Z1) a_[ (CfC3)烧基]b_，其中a和b独立地是0或1且Z1是-〇-、_S-或-NH-且R16 和R17独立地是氢或C烷基-;或者R15和R16与其连接的碳一起形成3至7元的环烷基环 且R17是氢； R9和R1(1是天然氨基酸的侧链，或者R9和R1(1之一是氢或未取代的C烷基且另一个是 未取代的(^6烷基基团； R11代表氢原子或未取代的C烷基基团； [接头]代表 _ (CHJu-X1- (Aik1)-或-(CH2) v-，其中v是 1 或 2，m是 0、1、2 或 3Jlk1 是 未取代的Q_3亚烷基基团且X1是键、-0-、-S-、-NR7-、-C( = 0)-或-C( = 0)NR5-，其中R5 是氢或Q_4烷基且R7代表氢、未取代的Ch烷基或-C( = 0)CH3; (b)R代表权利要求8中定义的式（Y1)的基团； R8是基团-COOH或式-(C= 0)0R14的酯基，其中R14是R15R16R17C-，其中R15是氢或Ci_3 烧基_ (Z1) a_[ (CfC3)烧基]b_，其中a和b独立地是0或1且Z1是-〇-、_S-或-NH-且R16 和R17独立地是氢或C烷基-;或者R15和R16与其连接的碳一起形成3至7元的环烷基环 且R17是氢； R11代表氢原子或未取代的C烷基基团； [接头]是 _(CH^-X1- (Aik1)x-或-(CH2)v-，其中v是1或2，m是0、1、2或 3;x是0或1;八11^1是未取代的(：1_3亚烷基基团且父1是键、-0-、-5-、-顺7-、-(：( = 0)-或-(：(=0)顺5-， 其中R5是氢或C烷基且R7代表氢、未取代的C烷基或-C( =0) CH3，当x是0时X1是键 或C ( = 0); (c)R代表权利要求9中定义的式（Y2)的基团； R8是基团-C00H或式-(C= 0)0R14的酯基，其中R14是R15R16R17C-，其中R15是氢或Ci_3 烧基_ (Z1) a_[ (CfC3)烧基]b_，其中a和b独立地是0或1且Z1是-〇-、_S-或-NH-且R16 和R17独立地是氢或C烷基-;或者R15和R16与其连接的碳一起形成3至7元的环烷基环 且R17是氢； R11代表氢原子或未取代的C烷基基团； [接头]代表-(CH^UAlkOx-Y1，其中m是0、1、2或3 ;x是0或1 ;X:是键或-C( = 0) ;Alk:是未取代的Ci_3亚烷基基团；且Y1是键或-NR7-，优选是-NR7-，其中R7代表氢、未 取代的Q_4烷基或-C( = 0)CH3。
15. 如权利要求1-3或5-14中任一项所述的化合物，其中： -环A代表苯基基团，所述环A基团是未取代的或被1、2或3个相同或不同取代基取 代，所述取代基选自卤素原子和未取代的Ci_4烷基、Ci_4烷氧基、羟基和-NR3R4基团，其中R3 和R4相同或不同，代表氢或未取代的C烷基； -R1和R2各代表氢； -n是 1 ; _X是NH; _V是 _N=; -W是-C(H)=;且 -环B代表1，4-亚苯基、1，3-亚苯基或1，3-吡唑基基团，所述环B基团是未取代的或 被1、2或3个相同或不同取代基取代，所述取代基选自卤素原子和未取代的Ci_4烷基、Ch 烷氧基、羟基和_NR3R4基团，其中R3和R4相同或不同，代表氢或未取代的C烷基。
16. 如权利要求15所述的化合物，其中： -R代表式（Y1')的基团：
-R8是基团-COOH或式-(C= 0)0R14的酯基，其中R14是R15R16R17C-，其中R15是氢或Ci_3 烧基_ (Z1) a_[ (CfC3)烧基]b_，其中a和b独立地是0或1且Z1是-〇-、_S-或-NH-且R16 和R17独立地是氢或C烷基-;或者R15和R16与其连接的碳一起形成3至7元的环烷基环 且R17是氢； [接头]是_ (CH2)v-和-C( = 0)-，其中v是1或2。
17. 如权利要求15所述的化合物，其中： -R代表式（Y2')的基团：
-R8是基团-COOH或式-(C= 0)0R14的酯基，其中R14是R15R16R17C-，其中R15是氢或Ci_3 烧基_ (Z1) a_[ (CfC3)烧基]b_，其中a和b独立地是0或1且Z1是-〇-、_S-或-NH-且R16 和R17独立地是氢或C烷基-;或者R15和R16与其连接的碳一起形成3至7元的环烷基环 且R17是氢； -[接头]是-c( = 0)NR7-、-CH2NR7-或-CH2C( = 0)NR7-，其中R7代表氢、未取代的甲 基、未取代的乙基、未取代的异丁基或_C( = 0)CH3。
18. 如权利要求1所述的化合物，所述化合物是： (2R) _4_[ (4-{5-氨基_6_[ (2, 6-二氯节基）氨基]P比嘆_2_基}节基）氨基]哌 啶-2-羧酸环戊酯； 4_ (4-{5-氨基-6-[(2, 6-二氯苄基）氨基]吡嗪-2-基}苄基）哌嗪-2-羧酸环戊 醋； (2S) -4- (4- {5-氨基-6- [ (2, 6-二氯苄基）氨基]吡嗪-2-基}苄基）哌嗪-2-羧酸 环戊酯； (2R) -4- (4- {5-氨基-6- [ (2, 6-二氯苄基）氨基]吡嗪-2-基}苄基）哌嗪-2-羧酸 环戊酯； (2R) _4_ [ (4- {5-氨基_6_ [ (2, 6-二氯节基）氨基]B比嘆_2_基} _2_氯节基）氨基] 哌啶-2-羧酸环戊酯； (2R) _4_ [ (4- {5-氨基_6_ [ (2, 6-二氯节基）氨基]卩比嘆_2_基}节基）（乙基）氨基] 哌啶-2-羧酸环戊酯； (2R) _4_ [ (4- {5-氨基_6_ [ (2, 6-二氯节基）氨基]R比嘆_2_基}节基）（甲基）氨基] 哌啶-2-羧酸环戊酯； (2R) _4_ [ (4- {5-氨基_6_ [ (2, 6-二氯节基）氨基]卩比嘆_2_基}节基）（乙基）氨基] 哌啶-2-羧酸叔丁酯； (2R) _4_ [乙酰基（4- {5-氨基_6_ [ (2, 6-二氯节基）氨基]卩比嘆_2_基}节基）氨基] 哌啶-2-羧酸环戊酯； (2R) -4- (3- {5-氨基-6- [ (2, 6-二氯苄基）氨基]吡嗪-2-基}苄基）哌嗪-2-羧酸 环戊酯； 1_ [ (3_ {5-氨基-6- [ (2, 6-二氯节基）氨基]B比嘆-2-基}节基）氨基]环丁烧羧酸 环戊酯； N- [2- (3- {5-氨基_6_ [ (2, 6-二氯节基）氨基]卩比嘆_2_基}苯基）乙基]_2_甲基丙 氨酸环戊酯； 4_ (4- {5-氨基-6- [ (2, 6-二氯苄基）氨基]吡嗪-2-基} -2-乙基苄基）哌嗪-2-羧 酸环戊酯；或 (2S) -4- (3- {5-氨基-6- [ (2, 6-二氯苄基）氨基]吡嗪-2-基}苄基）哌嗪-2-羧酸 环戊酯。
19. 用于人体或动物体治疗方法的前述权利要求中任一项所述的化合物。
20. -种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-18中任一项所述的化合物和一 种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂。
21. 用于治疗CSF-1R激酶介导的疾病或病症的权利要求1-18中任一项所述的化合物。
22. 用于治疗疾病的权利要求1-18中任一项所述的化合物，所述疾病是细胞增殖疾 病、聚谷胺酰胺疾病、神经退行性疾病、自身免疫疾病、糖尿病、血液疾病、炎性疾病、心血管 疾病、动脉粥样硬化或感染的炎性后遗症。
23. 用于治疗疾病的权利要求22所述的化合物，所述疾病是癌症、类风湿性关节炎、 银肩病性关节炎、1型糖尿病、哮喘、炎性肠病、系统性红斑狼疮，伴随感染病情的炎症、牛皮 癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、多发性硬化、特应性皮炎或移植物抗宿主 病。
24. -种治疗或预防对象中CSF-1R激酶介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予 所述患者有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物。
25. 权利要求1-18中任一项所述的化合物在生产用于治疗或预防CSF-1R激酶介导的 疾病或病症的药物中的用途。
【专利摘要】本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物：其中：环A、R1、R2、n、X、V、W、Z、环B、[接头]和R如本文中所定义。所述化合物用作CSF-1R激酶的抑制剂。因此所述化合物可用于药物中。
【IPC分类】A61K31-4965, A61P35-00, A61K31-497, C07D401-14, C07D403-12, A61P29-00, A61P25-00, C07D401-12, A61P9-00, C07D241-20, A61P3-00
【公开号】CN104583199
【申请号】CN201380044306
【发明人】S·J·戴维斯, S·平特, C·L·诺斯, D·F·C·莫法特
【申请人】色品疗法有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年6月26日
【公告号】CA2877449A1, EP2864318A1, WO2014001802A1