-10元单环或双环 芳香基团，包括吡咯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基以及经单个或多个卤素、羟基、(^-(；的烷基、 C1-C4的烷氧基、氨基、氰基、硝基、羧基、醛基取代的上述基团。
6. 如权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐或前药，其特征在于所述的被 取代或未被取代的杂环基是指在其环结构中含有一个或多个杂原子的化合物，优选的杂原 子包括N、0、S。
7. 如权利要求6所述的化合物，及其药学上可接受的盐或前药，其特征在于所述的被 取代或未被取代的杂环基是饱和的或部分饱和的芳香族化合物，优选五元及六元单环杂环 基以及经单个或多个卤素、羟基X 1-C4烷基、(^-(；的烷氧基、氨基、氰基、硝基、羧基、醛基取 代的上述基团。
8. 如权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐或前药，其特征在于所述的卤 素包括氟、氯、溴和碘。
9. 如权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐或前药，其特征在于所述的取 代或未被取代的环烷基指C3-C ltl的饱和单环或多环环系，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、环庚基、金刚烷基以及经单个或多个卤素、羟基、C 1-C4的烷基、（^-(；的烷氧基、氨基、氰 基、硝基、羧基、醛基取代的上述基团。
10. 制备权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐或前药的方法，其特征在于 所述的式I结构中A环为苯环，R。为羟某的化合物的制各方法，句,栝如下步骤 ：
1) 取代苯胺在亚硝酸钠和浓盐酸条件下发生重氮化反应生成重氮盐，随后在氯化亚锡 条件下还原为式II结构的化合物； 2) 式II结构化合物在三氟乙酸作为溶剂的条件与1，3-环己二酮发生Fischer吲哚关 环反应，得到式ΠΙ结构的化合物； 3) 式III结构的化合物在氯化铜和氯化锂的条件下发生氯代反应，然后在氯化锂和碳 酸锂的条件下发生消除反应得到式IV结构的化合物； 4) 式IV结构的化合物在N-氯代丁二酰亚胺的条件下发生氯代反应得到式V结构的化 合物； 5) 式V结构的化合物在Fremy' s Salt的条件下氧化为式VI结构的化合物； 6) 式VI结构的化合物和磺酰胺在四氯化钛和三乙胺的条件下使用微波加热反应生成 式VII结构的化合物； 7) 式VII结构的化合物与亲核试剂发生取代反应随后用保险粉还原得到式I结构中A 环为苯环，R3为羟基的化合物；
其中，R为氢原子，C1-Cltl的直链、支链烷基、取代烷基或环烷烃基，C 2-(：7的烯基或炔基， 取代或未被取代的环烷基，叔丁氧羰酰基，节氧羰酰基，苄基，取代苄基，任意位置被取代或 未被取代的芳基，杂环基，杂芳基； R1为氢，卤素，羟基，氰基，C ^Cltl的直链、支链烷基、取代烷基或环烷烃基，C 2-C7的烯基 或炔基，取代或未被取代的环烷基； 馬为任意位置被取代或未被取代的芳基，杂环基，杂芳基； X 为氧，硫，碳，NH，SO, SO2; η 为 1,2,3 或 4 ; R4为羟基，氰基，羧基，-COOR 7, -CONR6R7,1，2, 4-噁二唑，1，3, 4-噁二唑，四氮唑，5-氨 基-1，3, 4-噁二唑，任意位置被取代或未被取代的芳基，杂环基，杂芳基；R6, R7分别各自选 自氢!，Cp3的烷基。
11.制备权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐或前药的方法，其特征在于 所述的式I结构中R1, R3为氢原子，X为氧原子的化合物的制备方法，包括如下步骤：
1) 对氨基间硝基苯酚在碳酸钾条仵卜发生烷基化反应得到式VIII结构的化合物； 2) 式VIII结构的化合物经过重氮化还原反应后得到对应的苯肼盐酸盐，随后与环己 酮发生Fischer吲哚关环反应得到式IX结构的化合物； 3) 式IX结构的化合物在DDQ的条件下发生芳构化反应得到式X结构的化合物，省去此 步骤则A环为环己烯环； 4) 式X结构的化合物经催化氢化得到对应的氨基化合物，与酰氯反应后得到式I结构 中R3为氢原子，X为氧原子的化合物；
其中，A环为苯环或环己烯； R为氢原子，C1-Cltl的直链、支链烷基、取代烷基或环烷烃基，C2-C 7的烯基或炔基，取代 或未被取代环烷基，叔丁氧羰酰基，节氧羰酰基，苄基，取代苄基，任意位置被取代或未被取 代的芳基，杂环基，杂芳基； 馬为任意位置被取代或未被取代的芳基，杂环基，杂芳基； η 为 1,2,3 或 4 ; R4为羟基，氰基，羧基，-COOR 7, -CONR6R7,1，2, 4-噁二唑，1，3, 4-噁二唑，四氮唑，5-氨 基-1，3, 4-噁二唑，任意位置被取代或未被取代的芳基，杂环基，杂芳基；R6, R7分别各自选 自氢!，Cp3的烷基。
12.制备权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐或前药的方法，其特征在于 所述的式I结构中R1, R3为氢原子，X为硫原子或砜的化合物的制备方法，包括如下步骤：
1) 对氨基间硝基苯酚经过重氮化还原反应后得到对应的苯肼盐酸盐，随后与环己酮发 生Fischer H引哚关环反应得到式XI结构的化合物； 2) 式XI结构的化合物与三氟甲磺酸酐发生酯化反应得到式XII结构的化合物； 3) 式XII结构的化合物在DDQ的条件下发生芳构化反应得到式XIII结构的化合物，省 去此步骤则A环为环己烯环； 4) 式XIII结构的化合物在Pd2 (dba)jP XantPhos体系的催化下发生偶联反应得到 式XIV结构的化合物； 5) 式XIV结构的化合物使用保险粉将硝基还原为氨基，随后经过酰化反应得到式XV结 构的化合物，即为式I结构中R3为氢原子，X为硫原子的化合物； 6) 若X为砜，则式XV结构的化合物经氧化反应可得式I结构中R3为氢原子，X为砜的 化合物。
其中，A环为苯环或环己烯； R为氢原子，C1-Cltl的直链、支链烷基、取代烷基或环烷烃基，C2-C 7的烯基或炔基，取代 或未被取代环烷基，叔丁氧羰酰基，节氧羰酰基，苄基，取代苄基，任意位置被取代或未被取 代的芳基，杂环基，杂芳基； 馬为任意位置被取代或未被取代的芳基，杂环基，杂芳基； X为S或SO2; η 为 1,2,3 或 4 ; R4为羟基，氰基，羧基，-COOR 7, -CONR6R7,1，2, 4-噁二唑，1，3, 4-噁二唑，四氮唑，5-氨 基-1，3, 4-噁二唑，任意位置被取代或未被取代的芳基，杂环基，杂芳基，R6, R7分别各自选 自氢!，Cp3的烷基。
13.权利要求1-9任一项所述的化合物，及其药学上可接受的盐或前药在制备MEK抑制 剂中的应用。
【专利摘要】本发明公开了具有MEK激酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用。本发明化合物，其化学结构如式I所示。此外，本发明还提出了制备所述化合物的方法，研究表明，本发明的化合物具有较好的MEK激酶抑制活性，在MEK激酶抑制剂相关领域将具有广阔的应用价值。
【IPC分类】A61P29-00, A61K31-41, A61K31-4245, A61P35-00, A61P9-00, C07D403-12, A61P25-14, C07D413-12, C07D209-88, A61K31-403, A61P31-12
【公开号】CN104860869
【申请号】CN201510158186
【发明人】徐萍, 牛彦, 黄文杰, 许凤荣
【申请人】北京大学
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年4月3日