专利名称：新的脒基苄基胺衍生物及其作为凝血酶抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明的领域本发明涉及新的药用化合物，尤其涉及为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶特别是凝血酶的竞争性抑制剂或其前药的化合物，涉及它们作为药物的用途、含有它们的药用组合物和其制备的合成路线。
背景血凝固为涉及止血(即预防血液自损伤的血管中流失)和血栓形成(即在血管中形成血凝块，有时导致血管阻塞)的关键过程。
血凝固为一系列复杂的酶反应的结果。这一系列反应的最终步骤之一为酶原凝血酶原转化为活化的酶凝血酶。
已知凝血酶在血凝固中起着重要的作用。它激活血小板导致血小板聚集，将血纤蛋白原转化为血纤蛋白单体，该单体自发聚合成血纤蛋白聚合物并且激活因子XIII，该因子依次交联所述聚合物形成不溶性血纤蛋白。此外，凝血酶激活因子V和因子VIII导致“正反馈”自凝血酶原产生凝血酶。
通过抑制血小板的聚集以及血纤蛋白的形成和交联，可以期待有效的凝血酶抑制剂将显示抗血栓形成活性。此外，可以期待通过有效地抑制正反馈机制将加强抗血栓形成活性。
此外，已知给予凝血酶抑制剂前药可以产生在以下方面的改善(a)给予那些抑制剂后某些药物动力学性质；和(b)与那些抑制剂有关的某些副作用的流行。
Blombǎck等(J.Clin.Lab.Invest.24，增补107,59(1969))报道基于位于血纤蛋白原Aα链的裂解位点周围的氨基酸序列的凝血酶抑制剂。在所讨论的氨基酸序列中，这些作者建议三肽序列Phe-Val-Arg(P9-P2-P1，此后称为P3-P2-P1序列)将是最有效的抑制剂。
从美国专利第4,346,078号和国际专利申请WO93/11152中得知基于带有在P1-位上α，ω-氨基烷基胍的二肽基衍生物的凝血酶抑制剂。也已经报道了类似的、结构相关的二肽基衍生物。例如，国际专利申请WO94/29336公开了在P1-位上具有例如氨基甲基苄脒、环状氨基烷基脒和环状氨基烷基胍的化合物(国际专利申请WO97/23499公开了某些这类化合物的前药)；欧洲专利申请0 648 780公开了在P1-位上具有例如环状氨基烷基胍的化合物。
从欧洲专利申请0 468 231、0 559 046和0 641 779中得知基于肽基衍生物并在P1-位上也具有环状氨基烷基胍(例如3-或4-氨基甲基-1-脒基-哌啶)的凝血酶抑制剂。
在欧洲专利申请0 185 390中首次公开了基于在P1-位上具有精氨醛的三肽基衍生物的凝血酶抑制剂。
最近，已经报道了基于精氨醛的在P3位修饰的肽基衍生物。例如，国际专利申请WO93/18060公开了在P3位的羟基酸，欧洲专利申请0 526 877公开了在P3位的脱氨基酸以及欧洲专利申请0 542 525公开了在P3位的O-甲基扁桃酸的基于精氨醛的肽基衍生物。
也已知基于在P1位的亲电酮的丝氨酸蛋白酶(例如凝血酶)抑制剂。例如，欧洲专利申请0 195 212公开了P1位的肽基α-酮基酯和酰胺，欧洲专利申请0 362 002公开了P1位的氟代烷基酰胺酮，欧洲专利申请0 364 344公开了P1位的α，β，δ-三酮基化合物以及欧洲专利申请0 530 167公开了P1位的精氨酸的α-烷氧基酮衍生物。
从欧洲专利申请0 293 881中得知其它基于精氨酸和异硫脲鎓类似物的碳端硼酸衍生物的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的结构不同的抑制剂。
最近，欧洲专利申请0 669 317和国际专利申请WO95/35309、WO95/23609、WO96/25426、WO97/02284、WO97/46577、WO96/32110、WO96/31504、WO96/03374、WO98/06740和WO97/49404已经公开了基于肽基衍生物的凝血酶抑制剂。
然而，仍然需要有效的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶例如凝血酶的抑制剂。也需要口服生物利用率好并且选择性抑制凝血酶优先于其它丝氨酸蛋白酶，尤其那些涉及止血的酶的化合物。可以期待显示对凝血酶竞争性抑制活性的化合物尤其可以用作抗凝血药，因此用于治疗血栓形成和相关的疾病。
本发明的公开根据本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1代表N(R5)R6或S(O)mR7取代基；R2和R3独立代表选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基(后两个基团可任选被卤素取代)的任选取代基；Y代表C1-3亚烷基，任选被C1-4烷基、亚甲基、＝O或羟基取代；R4代表H、OH、OR8a、C(O)OR8b或R8c；R5代表C1-6烷基(任选被卤素取代)或者与R6以及R5和R6所连接的氮原子一起代表3-7元的含氮环，该环任选包括氧原子和/或任选被＝O基团取代；R6代表C1-6烷基(任选被卤素取代)、C(O)R9或者与R5以及R5和R6所连接的氮原子一起代表3-7元的含氮环，该环任选包括氧原子和/或任选被＝O基团取代；或者基团N(R5)R6代表结构片段Ia R6a代表一个或多个选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基(后两个基团可任选被卤素取代)的任选取代基；X代表CH或N；m代表0、1或2；R7代表H、NH2或C1-6烷基；R8a和R8b独立代表C1-10烷基、C1-3烷基苯基或C6-10芳基，或者R8a代表C(R10a)(R10b)OC(O)R11、C(R10a)(R10b)N(H)C(O)OR12或C(R10a)(R10b)OC(O)N(H)R12；R8c代表C(R10a)(R10b)OC(O)R11、C(R10a)(R10b)N(H)C(O)OR12或C(R10a)(R10b)OC(O)N(H)R12；R10a和R10b在各种情况下，独立代表H或C1-4烷基；R11在各种情况下，代表C6-10芳基、OR12或C1-7烷基(后一个基团任选被选自OH、CO2H和C6-10芳基的取代基取代)；R12在各种情况下，代表C6-10芳基或C1-6烷基(后一个基团任选被选自OH、CO2H和C6-10芳基的取代基取代)；R9代表C1-8烷基、Het1、C6-10芳基或被C6-10芳基取代的C1-4烷基；和Het1代表4-12元的杂环，该杂环含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子，并且该环可以为完全饱和、部分饱和或芳族的和/或任选单环、双环和/或苯并稠合；其中每一个芳基/苯基以及如上所定义的Het1基团任选被一个或多个卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基(后两个基团本身任选被一个或多个卤素基团取代)取代；条件为(a)当m代表1或2时，则R7不代表H；和(b)当m代表0时，则R7不代表NH2；所述化合物此后称为“本发明化合物”。
药学上可接受的盐包括无机酸(例如氢卤酸)和有机酸(例如乙酸、甲磺酸或三氟乙酸)的加成盐。
本发明化合物可以显示互变异构现象。所有的互变异构形式及其混合物均包括在本发明的范围内。可以提及的具体互变异构形式包括那些连接在式I化合物的脒官能度中的双键位置和所述取代基R4的位置(当其不代表H时)的互变异构形式。
式I化合物也含有至少两个不对称碳原子，因此可以显示旋光性和/或非对映异构现象。使用常规技术例如层析或分步结晶可以分离所有的非对映异构体。通过使用常规的技术例如分步结晶或HPLC析解所述化合物的外消旋体或其它混合物可以分离各种立体异构体。或者，通过合适的旋光性原料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下反应或者通过例如用纯手性的酸衍生化，然后通过常规方法(例如HPLC、硅胶层析)分离非对映衍生物可以制备所需要的旋光性异构体。所有的立体异构体均包括在本发明的范围内。
如在此所使用的术语“芳基”包括苯基、萘基等。
R2、R3、R5、R6、R6a、R7、R8a、R8b、R9、R10a、R10b、R11和R12可以代表的烷基以及可用于取代Y和芳基/苯基和Het1基团的烷基；R2、R3和R6a可以代表的烷氧基以及可用于取代芳基/苯基和Het1的烷氧基；R8a、R8b、R9、R11和R12可代表的烷基苯基或烷基芳基的烷基部分；以及Y可代表的亚烷基，当具有足够的碳原子数目时，可以为直链或支链、饱和或不饱和、环状、无环或部分环状/无环，和/或任选被O原子所间断。技术人员将可以理解当R2、R3、R5、R6、R6a、R7、R8a、R8b、R9、R10a、R10b、R11和R12可以代表的烷基以及可用于取代Y和芳基/苯基和Het1基团的烷基为环状的并且被氧所间断时，则它们可以代表含氧的杂环例如四氢呋喃基或(当合适时)四氢吡喃基。
R2、R3和R6a可以代表的卤素以及可用于取代R2、R3、R5、R6、R6a和芳基/苯基和Het1基团的卤素包括氟、氯、溴和碘。
缩写列在本说明书结尾处。
当R5和R6与它们所连接的氮原子一起代表3-7元的含氮环(例如吡咯烷)时，该环任选包含氧原子和/或被＝O取代，该环优选在所述氮原子α位的碳原子上被取代。为了避免产生疑问，R5和R6所连接的氮原子为必定存在于所述环上的氮原子。
可以提及的本发明化合物包括具有以下结构特征的那些化合物，其中R2和R3独立代表选自卤素或C1-4烷基(任选被卤素取代)的任选的取代基；R5代表C1-6烷基或者与R6以及R5和R6所连接的氮原子一起代表3-7元的含氮环，该环任选被＝O基团取代；R6代表C1-6烷基、C(O)R9或者与R5以及R5和R6所连接的氮原子一起代表3-7元的含氮环，任选被＝O基团取代；当R4代表OR8a或C(O)OR8b时，R8a和R8b在每种情况下独立代表C1-10烷基、C1-3烷基苯基或C6-10芳基，后两个基团任选被一个或多个卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代；R9代表C1-6烷基；和另外，所有其它取代基如此前所定义。
可以提及的其它本发明的化合物包括其中R4不代表R8c的那些化合物。
本发明优选的化合物包括具有以下结构特征的那些化合物，其中R2如果存在，代表直链或支链的C1-4烷基或C1-4烷氧基(二者均任选被卤素取代)或者卤素(例如氯)；R3不存在或者如果存在，代表直链或支链的C1-4烷基或卤素；R5代表直链、支链或环状的C1-6烷基或者与R6以及R5和R6所连接的氮原子一起代表4-6元的含氮环，任选被＝O基团取代；R6代表直链、支链或环状的C1-6烷基、C(O)-C1-6烷基或者与R5以及R5和R6所连接的氮原子一起代表4-6元的含氮环，任选被＝O基团取代；R7代表直链、支链或环状的C1-6烷基；Y代表CH2或(CH2)2。
当R4代表OR8a时，本发明优选的化合物包括那些化合物，其中R8a代表直链或支链的C1-6烷基、C4-5环烷基(后两个基团任选被氧所间断)或者苯基或C1-2烷基苯基(例如苄基)(后两个基团如此前定义被任选取代)，或者R8a代表CH2OC(O)R11，其中R11代表苯基、直链、支链或环状的C1-6烷基(后一个基团任选被选自OH、CO2H和苯基的取代基取代)或OR12(其中R12代表苯基或者直链、支链或环状的C1-6烷基(后一个基团任选被选自OH、CO2H和苯基的取代基取代))。
当R4代表C(O)OR8b时，本发明优选的化合物包括那些化合物，其中R8b代表直链或支链的C1-2烷基苯基或苯基(后两个基团如此前定义被任选取代)。
本发明优选的化合物包括那些化合物，其中R1在相对也连接在所述苯环上的-CH(OH)-的3位上与所述苯环连接。任选的取代基R2优选在相对也连接在所述苯环上的-CH(OH)-的5位上与所述苯环连接。
当基团N(R5)R6代表结构片段Ia时，所述片段优选为未取代的。
本发明更优选的化合物包括那些化合物，其中R1代表N(R5)R6；R3不存在或者如果存在，代表甲基或氯，优选在相对于也连接所述苯环的-CH2-基团的2位上；R8a代表直链或支链的C1-4烷基(任选被氧间断)或被氧间断的C4-5环烷基；R5代表C1-4烷基或者与R6以及R5和R6所连接的氮原子一起代表5-6元的含氮环，任选被＝O基团取代；R6代表C1-4烷基、C(O)-C1-6烷基(例如C(O)-C1-4烷基)或者与R5以及R5和R6所连接的氮原子一起代表5或6元的含氮环，任选被＝O基团取代。
其中所述片段 为S构型的式I化合物为优选的化合物。
其中所述片段 为R构型的式I化合物为优选的化合物。
在以上两个片段中的键上的波浪线表示所述片段的连接位置。
优选的式I化合物包括此后介绍的实施例中的化合物。制备根据本发明也提供制备式I化合物的方法，该方法包括(i)式II的化合物 其中R1和R2如此前所定义，与式III化合物 其中Y、R3和R4如此前所定义，例如在偶合剂(例如EDC、DCC、HBTU、HATU、TBTU、PyBOP或在DMF中的草酰氯)、合适的碱(如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、2，4，6-可力丁、DMAP、TEA或DIPEA)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈或DMF)存在下偶合；(ii)式IV的化合物 其中R1、R2和Y如此前所定义，与式V化合物 其中R3和R4如此前所定义，例如在偶合剂(例如在DMF中的草酰氯、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOP或TBTU)、合适的碱(例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、DMAP、TEA、2，4，6-可力丁或DIPEA)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈或DMF)存在下偶合；(iii)对于其中R4代表OH或OR8a的式I化合物而言，式VI的化合物 其中R1、R2、Y和R3如此前所定义，与式VII化合物H2NORaVII其中Ra代表H或R8a，R8a如此前所定义，例如在40-60℃，在合适的碱(例如TEA)和合适的有机溶剂(例如THF、CH3CN、DMF或DMSO)存在下，任选通过用气态的HCl在低级烷基(例如C1-6烷基)醇(例如乙醇)存在下，在例如0℃预处理式VI化合物，反应形成式VIII的化合物 其中Rc代表低级(例如C1-6)烷基，例如乙基，R1、R2、Y和R3如此前所定义，如果需要可以分离该化合物；(iv)对于其中R4代表OH或OR8a的式I化合物而言，相应于式I化合物的化合物，其中代替R4，存在保护基团C(O)ORb1，其中Rb1代表基团例如2-三甲基甲硅烷基乙基、C1-6烷基或烷基苯基(例如苄基)与如此前所定义的式VII化合物例如在类似于此前所述的用于制备式I化合物(步骤(iii))的反应条件下反应(技术人员可以理解在此类反应中，在以下情况下，如果需要可以分离所述二保护的脒衍生物(即C(O)ORb1和ORa保护)，然后使用常规技术除去C(O)ORb1基团)；(v)对于其中R4代表C(O)OR8b的式I化合物而言，其中R4代表H的式I化合物与式IX的化合物L1-C(O)OR8bIX其中L1代表合适的离去基团，例如卤素或对硝基苯氧基，R8b如此前所定义，例如在0℃，在合适的碱(例如氢氧化钠)和合适的有机溶剂(例如THF)和/或水的存在下反应；(vi)对于其中R4代表OR8a的式I化合物而言，其中R4代表OH的相应的式I化合物与式IXA的化合物L1-R8aIXA其中R8a和L1如此前所定义，例如在0℃和回流温度之间，任选在合适的溶剂(例如DCM、THF、CH3CN或DMF)和合适的碱(例如Et3N或吡啶)存在下反应；(vii)对于其中R4代表R8c，其中R8c代表C(R10a)(R10b)OC(O)R11或C(R10a)(R10b)OC(O)N(H)R12的式I化合物而言，式IXB的相应的化合物 其中R1、R2、Y、R3、R10a和R10b如此前所定义，与式IXC的化合物L1C(O)R13IXC其中R13代表R11或N(H)R12，L1、R11和R12如此前所定义，例如在此前所述的条件(方法步骤(vi))下反应；(viii)对于其中R4代表R8c的式I化合物而言，其中R4代表H的相应的式I化合物与式IXD的化合物L1C(R10a)(R10b)R14IXD其中R14代表OC(O)R11、NHC(O)OR12或OC(O)N(H)R12，L1、R10a、R10b、R11和R12如此前所定义，例如在此前所述的条件(方法步骤(vi))下反应；(ix)对于其中R1包括S(O)或S(O)2基团的式I化合物而言，在合适量的合适的氧化剂(例如mCPBA或过氧化单硫酸钾)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、甲醇、水或其混合物(例如甲醇/水))存在下氧化其中R1包括S基团的相应的式I化合物。
使用已知和/或标准技术可以得到式II化合物。
例如通过式X的醛 其中R1和R2如此前所定义，与下列化合物反应可以制备式II的化合物(a)式XI的化合物R”CN XI其中R”代表H或(CH3)3Si，例如在室温或高温(例如低于100℃)，在合适的有机溶剂(例如氯仿或二氯甲烷)存在下，如果需要，在合适的碱(例如TEA)和/或合适的催化剂体系(例如氯化苄铵或碘化锌)存在下进行，然后在对于本领域技术人员来说熟知的条件下(例如照此前所述)水解；(b)氢化钠或氢化钾，例如在亚硫酸氢钠和水的存在下进行，然后水解；(c)氯仿，例如在高温(例如室温以上，但低于100℃)下，在合适的有机溶剂(例如氯仿)存在下，如果需要，在合适的催化剂体系(例如氯化苄基铵)存在下进行，然后水解；(d)式XII化合物 其中M代表Mg或Li，然后在对于本领域技术人员熟知的条件(例如臭氧解或锇或钌催化)下氧化裂解；或者(e)三(甲硫基)甲烷，在对于本领域技术人员熟知的条件下进行，然后在如HgO和HBF4存在下水解。
通过对映选择性衍生化步骤可以分离式II化合物的对映体形式(即那些具有在与所述CO2H基团为α位的C原子周围的不同构型的取代基的化合物)。这例如可以通过酶催化过程完成。该酶催化过程包括例如在室温和回流温度之间(即45-55℃)，在合适的酶(例如脂酶PSAmano)、合适的酯(即乙酸乙烯酯)和合适的溶剂(例如甲基叔丁基醚)存在下的α-OH的酯交换。然后，通过常规的分离技术(例如层析)可以从未反应的异构体中分离所述衍生化的异构体。
在该衍生化步骤中加到式II化合物中的基团可以在任何其它反应之前或者在合成式I化合物的任何以后的阶段除去。使用常规的技术可以除去所附加的基团((例如对于α-OH的酯而言，在本领域技术人员已知的条件下水解(例如在室温和回流温度之间，在合适的碱(例如氢氧化钠)和合适的溶剂(例如甲醇、水或其混合物)存在下进行))。
通过式XIII化合物 其中Y如此前所定义，与如此前所定义的式V化合物，例如在此前所述用于合成式I化合物的条件下(例如见方法步骤(i)和(ii))反应可以制备式III化合物。
使用已知的技术可以容易地得到式IV的化合物。例如，通过如此前所定义的式II化合物与如此前所定义的式XIII化合物，例如在如此前所述用于合成式I化合物的条件下(例如参见方法步骤(i)和(ii))反应，可以制备式IV化合物。
式V化合物为文献中已知的和/或可以使用已知技术制备的。例如，通过在本领域技术人员熟知的条件下，还原式XIV化合物 其中R3和R4如此前所定义，可以制备式V的化合物。
根据肽偶合技术，例如以与此前所述用于式I化合物的方法(例如参见方法步骤(i)和(ii))类似的方式可以制备式VI的化合物。如果需要，也可以以该方式制备式VIII化合物。
通过其中R4代表H的相应的式I化合物与过量的式IVA化合物R10aC(O)R10bXIVA其中R10a和R10b如此前所定义，例如在本领域技术人员已知的条件下反应可以制备式IXB的化合物。
式X的化合物可以购买得到，在文献中众所周知或者使用已知的和/或标准技术可以得到。
例如，通过在合适的还原剂(例如DIBAL-H)存在下，还原式XV化合物可以制备式X的化合物 其中R1和R2如此前所定义。
或者，通过在合适的氧化剂(例如氯铬酸吡啶鎓或DMSO和草酰氯的组合)的存在下，氧化式XVI的化合物 其中R1和R2如此前所定义，可以制备式X的化合物。
例如，如此前所述，其中R1包括S(O)或S(O)2基团的式II、IV、VI、VIII、X、XV和XVI的化合物可以通过氧化其中R1包括S基团的相应的式II、IV、VI、VIII、X、XV或XVI的化合物(适合时)制备。
式VII、IX、IXA、IXC、IXD、XI、XII、XIII、XIV、XIVA、XV和XVI的化合物和其衍生物可以购买得到、文献中已知或者通过类似于在此所述的方法，或者通过常规合成方法，根据标准技术，从容易得到的原料，使用合适的试剂和反应条件(例如如此前所述的反应条件)得到。
使用本领域技术人员熟知的技术可以导入和/或互变式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXA、IXB、IXC、IXD、X、XIII、XIV、XV和XVI化合物中芳族和/或非芳族、碳环和杂环上的取代基。例如，可以将硝基还原为氨基，氨基可以烷基化或酰基化得到烷基-和/或酰基氨基，氨基可以转化为吡咯并(在催化剂例如五氧化二磷存在下与2，5-二甲氧基四氢呋喃缩合)，氨基可以(经重氮化)转化为卤素或(例如经与1，4-或1，5-二卤代烷基化合物或者β-或γ-卤代酯反应)转化为含氮环(任选被＝O基团取代)，碘代可以转化为含氮的杂环(例如咪唑基和哌啶基，通过在Buchwald条件下，用咪唑或哌啶处理)，氮羟基可以烷基化得到烷氧基，烷氧基可以水解为羟基，烯烃可以氢化为烷烃，卤代可以氢化为H等。在这方面，其中R1代表-N(CH3)2和R2代表氯或甲基的式XV化合物采用例如按照Wolfe等在Tetrahedron Lett.38，6367(1997)中所述的方法Pd催化胺化，然后还原胺化(例如使用HCHO和还原剂例如Na(CN)BH3或氧化铂(IV)和氢的组合)或对得到的苯胺进行烷基化(例如使用碘甲烷和合适的碱)，可从购买得到的碘-氯或碘-甲基二取代的苯甲酸甲酯中得到。例如，按照Tarbell等在“有机合成”Coll.Vol.III第809-11(1955)中所述的方法，其中R1代表-S(O)mCH3(其中m如此前所定义)和R2代表氯或甲基的式XV化合物可由以上所述得到的苯胺(或由相应的苯甲酸)经重氮化、然后用乙基黄原酸钾处理重氮盐，然后水解所述中间体得到相应的苯硫酚而获得。然后，可以将所得到的苯硫酚烷基化(例如使用合适的烷基碘，在乙醇中的合适的碱存在下进行)，然后(如果需要)氧化形成砜或亚砜(例如使用在二氯甲烷中的mCPBA或甲醇/水中的过氧单硫酸钾)。
使用常规的技术可以自其反应混合物中分离式I化合物。
本领域技术人员可以理解在上述方法中，中间体化合物的官能基团可能需要用保护基来保护。
需要保护的官能基团包括羟基、氨基、醛、2-羟基羧酸和羧酸。对于羟基的合适的保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氢吡喃基。对于羧酸的合适的保护基包括C1-6烷基或苄基酯。对于氨基和脒基的合适的保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。脒基氮也可以用羟基或烷氧基保护并可以被一-或二保护。通过与例如乙二醇反应可以作为缩醛保护醛。通过与例如丙酮缩合可以保护2-羟基羧酸。
官能团的保护和脱保护可以在偶合前或偶合后或者在上述流程中的任何其它反应之前或之后进行。
按照对于本领域技术人员为熟知的技术并且如此后所述的方法可以除去保护基团。
本领域内的技术人员可以理解为了以另一种并且在某些场合下更便利的方式得到式I化合物，此前提及的各方法步骤可以以不同的次序进行和/或各反应可以在总的路线中不同的阶段进行(即结合具体的反应，取代基可以加到此前提及的化合物的不同中间体上和/或化学转化可以在其上发生)。该过程可能需要也可能不需要保护基团。
例如，对于其中R4不代表氢的式I化合物的合成尤其如此。在这种情况下，采用此前所述的方法步骤(例如参见方法步骤(iii)-(viii))，在总的合成中的最初阶段可以导入OH、OR8a、C(O)OR8b和/或R8c。此外，式II和IV化合物的扁桃酸OH基团可能需要在此前所述偶合步骤之前保护。
因此，所涉及化学的次序和类型将决定对于保护基的需要和类型以及用于完成该合成的顺序。
保护基的用途在由J W F McOmie编辑的“有机化学中的保护基团”(Plenum Press(1973))和“有机合成中的保护基团”(第2版，T WGreene & P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991))中被全面描述。
采用标准的脱保护技术(例如氢化)可以将式I化合物的保护衍生物在化学上转化为式I化合物。技术人员也可以理解某些式I化合物也可以称作其它式I化合物的“被保护的衍生物”。医学和药学用途本发明化合物本身可以具有药理活性。可以具有该活性的本发明化合物包括(但不限于)其中R4为氢的那些化合物。
然而，其它式I化合物(包括其中R4不为氢的那些化合物)可能不具有此类活性，但可以胃肠外或口服给予，此后在体内代谢形成药理活性的化合物(包括但不限于其中R4为氢的相应化合物)。这类化合物(也包括可以具有某些药理活性，但该活性适当低于它们代谢产生的“活性”化合物的那些化合物)因此可以称作所述活性化合物的“前药”。
因此，本发明的化合物是有用的，因为它们具有药理活性和/或口服或胃肠外给药后在体内代谢形成具有药理活性的化合物。因此，本发明化合物适合作为药物。
因此，根据本发明的另一个方面，提供用作药物的本发明化合物。
特别是，本发明化合物是本身是有效的凝血酶抑制剂和/或(例如在前药的情况下)在给药后代谢形成有效的凝血酶抑制剂，例如以下所述试验中所显示的。
所谓“凝血酶抑制剂的前药”包括在口服或胃肠外给药后，在实验可检测量下并在预定的时间(例如约1小时)内形成凝血酶抑制剂的化合物。
因此，期待本发明化合物用于那些需要抑制凝血酶的疾病中。
因此，本发明的化合物适用于治疗和/或预防动物包括人类的血液和组织中血栓形成和凝固性过高。
已知凝固性过高可以导致血栓栓塞疾病。可以提及的与凝固性过高有关的症状和血栓栓塞疾病包括遗传性或获得性激活蛋白C抗性例如因子V-突变(因子V Leiden)以及抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S或肝素辅因子II方面遗传性或获得性缺乏。其它已知与凝固性过高有关的症状和血栓栓塞疾病包括循环抗磷脂抗体(Lupus抗凝药)、高胱氨酸尿症(homocysteinemi)、肝素诱导的血小板减少症和纤维蛋白溶解缺陷。因此，本发明化合物适用于这些症状的治疗性和/或预防性处理。
本发明化合物另外适用于治疗其中有不合乎需要的过量的凝血酶而无凝固性过高迹象的病症，例如在神经变性疾病例如阿尔茨海莫氏病中的症状。
可以提及的具体的病症包括治疗性和/或预防性处理静脉血栓形成和肺栓塞、动脉血栓形成(例如在心肌梗塞、不稳定性心绞痛、基于血栓形成的中风和外周动脉血栓形成)以及通常来自于房颤期间心房或来自于透壁心肌梗塞后左心室的系统性栓塞。
此外，期待本发明化合物具有在预防血栓溶解、经皮经腔血管成形术(PTA)和冠脉旁路手术后的再阻塞(即血栓形成)；防止在显微手术和普通血管手术后再次血栓形成中的用途。
其它适应症包括治疗性/或预防性处理由细菌、多发性损伤、中毒或任何其它机制引起的播散性血管内凝血；当血液与体内的异质表面例如血管移植物、血管斯滕特固定膜、血管导管、机械和生物的修复瓣膜或任何其它的医疗装置接触时抗凝药处理；和当血液与体外的医疗装置例如在心血管手术期间使用心-肺机或在血液透析中接触时抗凝药处理。
除了其在血凝固过程中的作用外，已知凝血酶激活大量的细胞(例如中性白细胞、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞)。因此，本发明化合物也可用于治疗性和/或预防性处理特发性和成人呼吸窘迫综合征、采用放疗或化疗治疗后肺纤维化、败血症性休克、败血症、炎性反应(包括但不限于水肿)、急性或慢性动脉粥样硬化症例如冠状动脉疾病、脑动脉疾病、外周动脉疾病、再灌注损伤和经皮经腔血管成形术(PTA)后再狭窄。
抑制胰蛋白酶/或凝血酶的本发明化合物也可以用于治疗胰腺炎。
根据本发明的另一个方面，提供治疗其中需要抑制凝血酶的症状的方法，该方法包括给予患有或者易感该症状的人治疗有效量的本发明的化合物或或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物一般可以口服、静脉内、皮下、向颊、直肠、经皮、鼻腔、气管、支气管、通过任何其它的胃肠外的途径或经吸入，以药学上可接受的剂型中含有游离碱或药学上可接受的、非毒性有机酸或无机酸加成盐形式的活性化合物的药用制剂形式给予。根据所述疾病、所治疗的患者和给药途径，可以按不同的剂量给予所述组合物。
本发明化合物也可以与任何具有不同的作用机制的抗血栓形成药联合和/或同时给药，例如抗血小板药乙酰水杨酸、噻氯匹定、氯吡格雷、血栓烷受体和/或合成酶抑制剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、前列环素模拟物和磷酸二酯酶抑制剂和ADP-受体(P2T)拮抗剂。
本发明化合物还可以与血栓溶解剂例如组织溶酶原激活物(天然、重组或修饰)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰化溶酶原-链激酶激活物复合物(APSAC)、动物唾腺溶酶原激活物等，在治疗血栓形成疾病尤其是心肌梗塞中联合和/或同时给药。
因此，根据本发明的另一个方面，提供包含以与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的混合物形式的本发明的化合物的药用制剂。
在人类治疗中，本发明化合物的合适的日剂量为经口给药大约0.001-100mg/kg体重，胃肠外给药0.001-50mg/kg体重。
本发明的化合物本身或其所代谢产生的化合物具有更有效、毒性更低、作用更长久的优点，具有比先有技术中已知的化合物更泛的活性、更有效、产生更少的副作用、更容易吸收或者具有其它有用的药理学、物理学或化学性质。生物学试验试验A测定凝血酶凝固时间(TT)将所述抑制剂溶液(25μl)与血浆(25μl)温育3分钟。然后，加入在缓冲液，pH7.4中的人凝血酶(T6769；Sigma Chem.Co.或Hematologic Technologies)(25μl，4.0 NIH单位/ml)并在自动装置(KC10；Amelung)上测定该凝固时间。
所述凝血酶凝固时间(TT)表达为绝对值(秒)以及不含有抑制剂的TT(TT0)与含有抑制剂的TT(TTi)的比值。后面的比值(范围1-0)对抑制剂的浓度(log转换)作图并且根据以下的方程式拟合为S形的剂量-应答曲线y＝a/[1＋(x/IC50)s]其中a＝最大范围，即1；s＝该剂量-应答曲线的斜率；和IC50＝使凝固时间加倍的抑制剂浓度。在PC上进行计算，使用GraFit第3版的软件程序，设定方程等于于0开始，规定结束＝1(ErithacusSoftware，Robin Leatherbarrow，Imperial College of Science，London，UK)。试验B采用生色、自动(Robotic)测试测定凝血酶抑制采用生色底物方法，在Plato3300自动微量滴定板处理器(RosysAG，CH-8634 Hombrechtikon，Switzerland)上，使用96孔、半体积微量滴定板(Costar，Cambridge，MA，USA；目录号3690)测定所述凝血酶抑制剂的效能。采用DMSO以1∶3(24＋48μl)系列稀释试验物质在DMSO(72μl)中的贮备液(0.1-1mmol/L)得到十种不同的浓度，作为样品在本测试中分析。用124μl测试缓冲液稀释2μl的试验样品，加入12μl生色底物在测试缓冲液中的溶液(S-2366，Chromogenix，Mǒlndal，Sweden)和最终12μl α-凝血酶在测试缓冲液中的溶液(人α-凝血酶，Sigma Chemical Co.或Hematologic Technologies)并且混合样品。其最终测试浓度为试验物质0.00068-13.3μmol/L，S-2366 0.30mmol/L，α-凝血酶0.020 NIHU/ml。使用在40分钟的37℃温育期间线性吸光度递增，以便于计算当与无抑制剂的空白对比时的试验样品的百分抑制率。由log浓度对％抑制率曲线计算相应于引起凝血酶活性50％抑制率的抑制剂浓度的IC50-自动测定值。试验C对于人凝血酶的抑制常数Ki的测定使用生色底物方法，于37℃在Cobas Bio离心分析仪(Roche，Basel，Switzerland)上进行，完成Ki测定。三种不同的底物浓度下，测定在人α-凝血酶与各种浓度的试验化合物温育后残余酶活性，测定结果以在405nm下吸光度变化表示。
将试验化合物溶液(100μl；通常在含有BSA 10g/L的缓冲液或盐水中)与200μl人α-凝血酶(Signa Chemical Co)在含有BSA(10g/L)的测试缓冲液(0.05mol/L Tris-HCl pH7.4，用氯化钠调节离子强度为0.15)中混合并且作为在Cobas Bio中的样品分析。将60μl样品以及20μl水加入到320μl的测试缓冲液中的底物S-2238(Chromogenix AB，Mǒlndal，Sweden)中，并且监测吸光度变化(ΔA/分钟)。S-2238的最终浓度为16、24和50μmol/L和凝血酶的最终浓度为0.125NIH U/mL。
使用稳定态反应速率构建Dixon曲线即抑制剂浓度对1/(ΔA/分钟)的图。对于可逆、竞争性抑制剂而言，对于不同的底物浓度的数据点一般形成直线，其在x处的截距为-Ki。试验D测定激活部分促凝血酶原激酶时间(APTT)用由Stago制备的试剂PTT Automated5，在收集的正常人柠檬酸化的血浆中测定APTT。将所述抑制剂加入到该血浆(10μl抑制剂溶液比90μl血浆)中，与所述APTT试剂温育3分钟，然后加入100μl氯化钙溶液(0.025M)，并且根据该试剂制造商的说明使用血凝固分析仪KC10(Amelung)测定APTT。
所述凝固时间表达为绝对值(秒)以及不加抑制剂的APTT(APTT0)与加入抑制剂的APTT(APTTi)的比值。后面的比值(范围1-0)对抑制剂的浓度(log转换)作图并且根据以下方程拟合为S形的剂量-应答曲线y＝a/[1＋(x/IC50)s]其中a＝最大范围，即1；s＝该剂量-应答曲线的斜率；和IC50＝使凝固时间加倍的抑制剂浓度。在PC上进行计算，使用GraFit第3版的软件程序，设定方程等于于0开始，规定结束＝1(ErithacusSoftware，Robin Leatherbarrow，Imperial College of Science，London，UK)。
IC50APTT定义为使激活部分促凝血酶原激酶时间加倍的人血浆中抑制剂的浓度。试验E测定体内凝血酶时间检测清醒大鼠在口服或胃肠外给予溶解在乙醇∶SolutolTM∶水(5∶5∶90)中的式I化合物后凝血酶的抑制，为该大鼠在实验前一或两天安放导管以便从颈动脉采血。在实验的当天，在给予化合物后的固定时间采取血样到含有1份柠檬酸钠溶液(0.13mol/L)和9份血的塑料试管中。离心该试管以便得到贫血小板血浆。使用该血浆按如下所述测定凝血酶时间或ecarin凝固时间(ECT)。
用100μl 0.9％盐水稀释100μl柠檬酸化的大鼠血浆，通过加入在100μl缓冲溶液pH7.4中的人凝血酶(T6769，Sigma Chem.Co.USA或Hematologic Technologies)或ecarin(Pentapharm)引起血浆凝固。在自动装置(KC10，Amelung，Germany)中测定所述凝固时间。
当给予式I的“前药”化合物时，通过使用使收集的柠檬酸化的大鼠血浆中的凝血酶时间或ecarin凝固时间与相应于溶解在盐水中的“活性”凝血酶抑制剂的已知浓度相关的标准曲线，评估大鼠血浆中式I的合适活性凝血酶抑制剂(例如游离脒化合物)的浓度。
基于评估的大鼠中活性凝血酶抑制剂的血浆浓度(假定凝血酶时间或ECT延长是由上述化合物引起的)，使用梯形法则并外推数据到无穷大，计算口服和/或胃肠外给予相应的式I前体化合物后曲线下的面积(AUCpd)。
如下计算口服或胃肠外给予所述前药后活性凝血酶抑制剂的生物利用率[(AUCpd/剂量)/(AUC活性，胃肠外/剂量)]×100其中AUC活性，胃肠外代表如上所述胃肠外给予清醒大鼠相应的活性凝血酶抑制剂后获得的AUC。试验F测定来自体内尿中凝血酶时间通过测定来自体内尿中凝血酶时间(假定凝血酶时间延长是由上述化合物引起的)，估计口服或胃肠外给予溶解在乙醇∶SolutolTM∶水(5∶5∶90)中的本发明“前药”化合物后，尿中所排泄的“活性”凝血酶抑制剂的量。
将清醒大鼠置于代谢笼中，在口服给予本发明的化合物后分别收集尿和粪便24小时。按如下所述方法测定所收集尿中凝血酶时间。
将收集的正常柠檬酸化的人血浆(100μl)与浓的大鼠尿或其盐水稀释液保温1分钟。然后，通过给予缓冲溶液(pH7.4；100μl)中的人凝血酶(T6769，Sigma Chem Company)引发血浆凝固。在自动装置(KC10；Amelung)中测定该凝固时间。
通过使用使收集的正常柠檬酸化的人血浆中的凝血酶时间与溶解在浓的大鼠尿(或其盐水稀释液)中的上述活性凝血酶抑制剂的已知浓度相关的标准曲线估计大鼠尿中活性凝血酶抑制剂的浓度。通过用估计的大鼠尿中的上述活性抑制剂的平均浓度乘以24小时内总的大鼠排尿量，可以计算在所述尿中排泄的活性抑制剂的量(量pd)。
如下计算口服或胃肠外给予所述前药后活性凝血酶抑制剂的生物利用率[(量pd/剂量)/(量活性，胃肠外/剂量)]×100其中量活性，胃肠外代表如上所述胃肠外给予清醒大鼠相应的活性凝血酶抑制剂后在尿中所排泄的量。试验G体外前药化合物的代谢活化于37℃下，将式I前药化合物与肝微粒体或自人或大鼠肝匀浆制备的10000g(指离心速度)上清液部分(即s9部分)温育。在所述温育液中总的蛋白质浓度为1或3mg/ml(溶解在0.05mol/L TRIS缓冲液(pH7.4)中)，同时存在辅因子NADH(2.5mmol/L)和NADPH(0.8mmol/L)。温育液的总体积为1.2ml。初始的前药浓度为5或10μmol/L。在开始温育后超过60分钟的定期间隔内自温育液中收集样品。将来自所述温育液的样品(25μl)与等体积的人或大鼠血浆和合适量的凝血酶混合，在凝固仪(KC10；Amelung)上测定凝固时间(即凝血酶时间)。通过使用使收集的柠檬酸化的人或大鼠血浆中凝血酶时间与相应的“活性凝血酶抑制剂”的已知浓度相关的标准曲线估计所形成的“活性”凝血酶抑制剂的量。
或者，除了使用上述方法，通过使用LC-MS估计“活性”凝血酶抑制剂的量。
权利要求
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1代表N(R5)R6或S(O)mR7取代基；R2和R3独立代表选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基(后两个基团可任选被卤素取代)的任选取代基；Y代表C1-3亚烷基，任选被C1-4烷基、亚甲基、＝O或羟基取代；R4代表H、OH、OR8a、C(O)OR8b或R8c；R5代表C1-6烷基(任选被卤素取代)或者与R6以及R5和R6所连接的氮原子一起代表3-7元的含氮环，该环任选包括氧原子和/或任选被＝O基团取代；R6代表C1-6烷基(任选被卤素取代)、C(O)R9或者与R5以及R5和R6所连接的氮原子一起代表3-7元的含氮环，该环任选包括氧原子和/或任选被＝O基团取代；或者基团N(R5)R6代表结构片段Ia R6a代表一个或多个选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基(后两个基团可任选被卤素取代)的任选取代基；X代表CH或N；m代表0、1或2；R7代表H、NH2或C1-6烷基；R8a和R8b独立代表C1-10烷基、C1-3烷基苯基或C6-10芳基或者R8a代表C(R10a)(R10b)OC(O)R11、C(R10a)(R10b)N(H)C(O)OR12或C(R10a)(R10b)OC(O)N(H)R12；R8c代表C(R10a)(R10b)OC(O)R11、C(R10a)(R10b)N(H)C(O)OR12或C(R10a)(R10b)OC(O)N(H)R12；R10a和R10b在各种情况下，独立代表H或C1-4烷基；R11在各种情况下，代表C6-10芳基、OR12或C1-7烷基(后一个基团任选被选自OH、CO2H和C6-10芳基的取代基取代)；R12在各种情况下，代表C6-10芳基或C1-6烷基(后一个基团任选被选自OH、CO2H和C6-10芳基的取代基取代)；R9代表C1-8烷基、Het1、C6-10芳基或被C6-10芳基取代的C1-4烷基；和Het1代表4-12元的杂环，该杂环含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子，并且该环可以为完全饱和、部分饱和或芳族的和/或任选单环、双环和/或苯并稠合；其中每一个芳基/苯基以及如上所定义的Het1基团任选被一个或多个卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基(后两个基团本身任选被一个或多个卤素基团取代)取代；条件为(a)当m代表1或2时，则R7不代表H；和(b)当m代表0时，则R7不代表NH2。
2.根据权利要求1所要求的化合物，其中当R5和R6与它们所连接的氮原子一起代表被＝O取代的3-7元环时，该环在所述氮原子α位的碳原子上被取代。
3.根据权利要求1或权利要求2所要求的化合物，其中R2如果存在，代表直链或支链的C1-4烷基或C1-4烷氧基(后两个基团任选被卤素取代)或者卤素。
4.根据上述权利要求中任何一项所要求的化合物，其中R3不存在或者如果存在，代表直链或支链的C1-4烷基或卤素。
5.根据权利要求4所要求的化合物，其中R3如果存在，代表甲基或氯。
6.根据权利要求4或权利要求5所要求的化合物，其中所述取代基(如果存在)在相对于也连接在所述苯环上的-CH2-基团的2位。
7.根据上述权利要求中任何一项所要求的化合物，其中R1代表N(R5)R6。
8.权利要求1或3-7中任何一项所要求的化合物，其中R5代表直链、支链或环状的C1-6烷基或者与R6以及R5和R6所连接的氮原子一起代表4-6元的含氮环，任选被＝O基团取代。
9.根据权利要求8所要求的化合物，其中R5代表C1-4烷基或者与R6以及R5和R6所连接的氮原子一起代表5或6元的含氮环，任选被＝O基团取代。
10.根据权利要求1或3-9中任何一项所要求的化合物，其中R6代表直链、支链或环状的C1-6烷基、C(O)-C1-6烷基或者与R5以及R5和R6所连接的氮原子一起代表4-6元的含氮环，任选被＝O基团取代。
11.根据权利要求10所要求的化合物，其中R6代表甲基、C(O)-C1-6烷基或者与R5以及R5和R6所连接的氮原子一起代表5或6元的含氮环，任选被＝O基团取代。
12.根据权利要求1或3-6中任何一项所要求的化合物，其中R7代表直链、支链或环状的C1-6烷基。
13.根据上述权利要求中任何一项所要求的化合物，其中R1在相对也连接在所述苯环上的-CH(OH)-基团的3位上与所述苯环连接。
14.根据上述权利要求中任何一项所要求的化合物，其中当R2存在时，它在相对也连接在所述苯环上的-CH(OH)-基团的5位上与所述苯环连接。
15.根据上述权利要求中任何一项所要求的化合物，其中当R4代表OR8a时，则R8a代表直链或支链的C1-6烷基、C4-5环烷基(后两个基团任选被氧所间断)或者苯基或C1-2烷基苯基(后两个基团如权利要求1中所定义被任选取代)，或者R8a代表CH2OC(O)R11，其中R11代表苯基、直链、支链或环状的C1-6烷基(后一个基团任选被选自OH、CO2H和苯基的取代基取代)或OR12(其中R12代表苯基或者直链、支链或环状的C1-6烷基(后一个基团任选被选自OH、CO2H和苯基的取代基取代))。
16.根据权利要求1-14中任何一项所要求的化合物，其中当R4代表C(O)OR8b时，则R8b代表直链或支链的C1-2烷基苯基或苯基(后两个基团如权利要求1中所定义被任选取代)。
17.一种根据上述权利要求中任何一项所定义的式I化合物，其中所述片段 为S-构型。
18.一种根据上述权利要求中任何一项所定义的式I化合物，其中所述片段 为R-构型。
19.一种药用制剂，其包含一种与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合的、根据权利要求1-18中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种用作药物的、根据权利要求1-18中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种用于治疗其中需要抑制凝血酶的病症的、根据 1-18中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种用于治疗血栓形成的、根据权利要求1-18中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种用作抗凝药的、根据权利要求1-18中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
24.一种作为活性成分的、根据权利要求1-18中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗其中需要抑制凝血酶的病症的药物中的用途。
25.根据权利要求24所要求的用途，其中所述病症为血栓形成。
26.一种作为活性成分的、根据权利要求1-18中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗凝药中的用途。
27.一种治疗其中需要抑制凝血酶的病症的方法，该方法包括给予患有或易感该病症的人治疗有效量的、根据权利要求1-18中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所要求的方法，其中所述病症为血栓形成。
29.根据权利要求27所要求的方法，其中所述病症为血液和组织凝固性过高。
30.一种制备式I化合物的方法，该方法包括(i)使式II的化合物 其中R1和R2如权利要求1所定义，与式III化合物偶合 其中Y、R3和R4如权利要求1所定义；(ii)使式IV的化合物 其中R1、R2和Y如权利要求1所定义，与式V化合物偶合 其中R3和R4如权利要求1所定义；(iii)对于其中R4代表OH或OR8a的式I化合物而言，使式VI的化合物 其中R1、R2、Y和R3如权利要求1所定义，与式VII化合物反应H2NORaVII其中Ra代表H或R8a，R8a如权利要求1所定义，任选通过用气态的HCl在低级烷基醇存在下预处理式VI化合物，形成式VIII的化合物 其中Rc代表低级烷基，R1、R2、Y和R3如权利要求1所定义；(iv)对于其中R4代表OH或OR8a的式I化合物而言，使相应于式I化合物的化合物，其中代替R4，存在保护基团C(O)ORb1，其中Rb1代表2-三甲基甲硅烷基乙基、C1-6烷基或烷基苯基与如此前所定义的式VII化合物反应；(v)对于其中R4代表C(O)OR8b的式I化合物而言，使其中R4代表H的式I化合物与式IX的化合物反应L1-C(O)OR8bIX其中L1代表离去基团，R8b如权利要求1中所定义；(vi)对于其中R4代表OR8a的式I化合物而言，使其中R4代表OH的相应的式I化合物与式IXA的化合物反应L1-R8aIXA其中R8a如权利要求1中所定义和L1如此前所定义；(vii)对于其中R4代表R8c，其中R8c代表C(R10a)(R10b)OC(O)R11或C(R10a)((R10b)OC(O)N(H)R12的式I化合物而言，使式IXB的相应的化合物 其中R1、R2、Y、R3、R10a和R10b如权利要求1所定义，与式IXC的化合物反应L1C(O)R13IXC其中R13代表R11或N(H)R12，R11和R12如权利要求1所定义，L1如此前所定义；(viii)对于其中R4代表R8c的式I化合物而言，使其中R4代表H的相应的式I化合物与式IXD的化合物反应L1C(R10a)(R10b)R14IXD其中R14代表OC(O)R11、NHC(O)OR12或OC(O)N(H)R12，R10a、R10b、R11和R12如权利要求1所定义和L1如此前所定义；(ix)对于其中R1包括S(O)或S(O)2基团的式I化合物而言，氧化其中R1包括S基团的相应的式I化合物；(x)将如权利要求1所定义的式I化合物的保护的衍生物脱除保护；或者(xi)导入或相互转化如权利要求1所定义的式I化合物中芳族、非芳族、碳环或杂环上的取代基。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物,其中R
文档编号C12N9/99GK1343217SQ00804840
公开日2002年4月3日 申请日期2000年1月13日 优先权日1999年1月13日
发明者T·因格哈德特, J·E·尼斯特伦 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司