喹啉酮类衍生物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了式I化合物及其药学上可接受的盐，及其用于制备预防和治疗疼痛的药物中的应用。
【专利说明】喹啉酮类衍生物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新的喹啉酮类衍生物，他们的制备方法及其在镇痛中的应用。
【背景技术】
[0002]疼痛，作为人类天生具有的一种基本感受，在保护人体免受伤害和保持人体内环境等方面具有重要的作用。有研究表明，疼痛影响了约20%的人正常的生理生活。尽管在基础研究和临床研究领域，研究人员关于疼痛和镇痛的机理做了很多的工作，但在临床上疼痛控制和镇痛依然是一个巨大的挑战。在药物研究领域，近些年也依然缺少真正具有突破性意义的发现。
[0003]目前在药物镇痛方面常用的镇痛剂主要有三类:阿片类镇痛剂、非留体类抗炎药以及镇痛佐剂。阿片类镇痛剂是最常见的一类镇痛药，在手术或癌症晚期等强烈疼痛控制中常被使用。但由于其被熟知的副作用，耐受性和成瘾性，导致阿片类镇痛剂在镇痛方面的使用受到很大的限制；非留体抗炎药具有一般性的镇痛效果，但其副作用和很明显，常见如胃肠道毒性和血小板凝聚；而镇痛佐剂通常是一些精神类药物，如三环类抗抑郁药、抗惊厥、抗癫痫药物，以及部分的麻醉剂。这些药物在神经痛方面能有独特的效果，如抗癫痫药物卡马西平被用于三叉神经痛，而加巴喷丁已经成为神经痛药物研发里的“金标准”。但同样，镇痛佐剂也有 明显的副作用，这成为了限制其使用的最大因素。因此，寻找基于新作用机理、作用靶点，同时具有较少副作用或副作用小的新型疼痛镇痛药物非常重要。
[0004]sigma-1受体对疼痛的调节作用首先表现在sigma_l受体能增强阿片受体类镇痛剂的镇痛活性(Daniel Zamaniollo, Luz Romero, et al.European Joural ofPharmacology, 716 (2013)，78-93.)。从90年代开始sigma-1受体就被发现具有调节阿片类镇痛剂的作用。通过实验发现sigma-1受体拮抗剂能有效增强阿片类受体镇痛剂的镇痛活性，而sigma-1受体激动剂则会减少这一作用。同时在锐痛疼痛模型中，sigma-1受体的反义寡脱氧核苷酸能有效增强吗啡以及阿片μ受体激动剂的镇痛效果。进一步的实验表明sigma-1受体是通过与μ受体发生直接的相互作用而产生增强阿片受体类镇痛剂的镇痛活性的效果的。此外，sigma-1受体还能单独用于调节疼痛。sigma-1受体基因剔除的小鼠已被成功制备，这类小鼠在福尔马林诱导的疼痛模型中，I相和II相均无明显的疼痛表现。同样的现象出现在辣椒素刺激诱导的痛觉超敏模型中。sigma-1受体基因剔除的小鼠在紫杉醇诱导的冷致疼痛过敏和机械刺激疼痛过敏模型和坐骨神经结扎模型中，同样表现出痛觉不敏感的行为。在用σ I受体的拮抗剂对正常小鼠进行疼痛模型实验时出现了与ο I受体基因剔除的小鼠类似的对痛觉不敏感的效果。氟哌啶醇及其代谢产物I和II被检测证明对σ I受体有亲合作用，是σ I受体的拮抗剂。实验证明氟哌啶醇及其代谢产物I和II在福尔马林诱导的疼痛模型以及辣椒素刺激诱导的机械刺激痛觉超敏模型中，有明显的镇痛作用。sigma-1受体拮抗剂BD-1063、ΝΕ-100也有类似的作用。目前sigma-1受体拮抗剂研究中最前沿的是S1RA，其对sigma-1受体有很高的亲和性(Ki=17nM)，同时有很高的选择性(O l/σ 2>550)。目前SlRA用于治疗多种疼痛的实验以及进入临床阶段，其中单独用于治疗神经痛的实验已经进入临床II期。
[0005]因此，寻找选择性的sigma-1受体拮抗剂用于抗疼痛治疗，对临床治疗疼痛具有重要的科学价值和社会意义。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种具有药物活性的喹啉酮类衍生物。
[0007]本发明的另一目的是提供一种含有上述化合物的药物组合物。
[0008]本发明还有一个目的是提供上述化合物在镇痛、预防或治疗疼痛方面的应用。
[0009]本发明的目的可以通过以下措施达到:公开一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐:
[0010]
【权利要求】
1.通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于:所述的未取代的C^5烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戍基或异戍基，取代的CV5烷基选自Cp5卤代烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于:所述的取代或未取代的芳基选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的萘基，所述的取代基选自烷基、氣基、羟基或卤素中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于:所述的卤素为氟、氯、溴、碘。
5.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于R8为氢、甲基、乙基、丙基或擬基。
6.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于:所述的R9为甲基、乙基或丙基。
7.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的取代的苯基为苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、甲氧基苯基、甲氧基苄基、氟苯基、氟苄基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐: 7- (2-吗啉基-乙基)-1-苄基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (3-吗啉基-丙基)-1-苄基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (4-吗啉基-丁基)-1-苄基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (5-吗啉基-戊基)-1-苄基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (6-吗啉基-己基)-1-苄基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (3-吗啉基-丙基)- 1-苯乙基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (4-吗啉基-丁基)-1-苯乙基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (3-吗啉基-丙基)-1-(2-羰基-2-苯乙基)-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7-(3-吗啉基-丙基)-1-(1-苯乙基)-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (3-吗啉基-丙基)-1-苄基-3，4- 二甲基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (3-吗啉基-丙基)-1-苄基-2 (IH)-喹啉酮 7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-5-甲基-3，4-二氢-2 (IH)-喹啉酮 7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-6-甲基-3，4-二氢-2 (IH)-喹啉酮 7-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-8-甲基-3，4-二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (3-吗啉基-丙基)-1-苄基-5-氟-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 6-(2-吗啉基-乙基)-1-苄基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 6-(3-吗啉基-丙基)-1-苄基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 6-(4-吗啉基-丁基)-1-苄基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 6-(5-吗啉基-戊基)-1-苄基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 6-(6-吗啉基-己基)-1-苄基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 6-(3-吗啉基-丙基)-1-苯乙基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 6-(4-吗啉基-丁基)-1-苯乙基_3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7-(3- (二甲胺基)-丙基)-1-苄基_3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (3- ( 二乙胺基)-丙基)-1-苄基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (3- ( 二丙胺基)-丙基)-1-苄基_3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (3-(吡咯烷-1-基)-丙基)-1-苄基_3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (3-(哌啶-1-基)-丙基)-1-苄基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (3- (4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1-苄基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (3- (4-哌啶酮-1-基)-丙基)-1-苄基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (3- (4-甲基哌嗪-1-基)-丙基)-1-苄基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 7- (3-(哌啶-1-基)-丙基)-1-甲基-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮.7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1-甲基_3，4-二氢-2 (IH)-喹啉酮 .7- (3-(哌啶-1-基)-丙基)-1-(4-甲基-苄基)-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 .7- (3- (4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1- (3-甲氧基-苄基)-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮 .7- (3-(哌啶-1-基)-丙基)-1-(4-氟-苄基)-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮.7-(3- (4-甲基哌啶-1-基)-丙基)-1-(4-氟-苄基)-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮。
9.一种药物组合物，其特征在于包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗疼痛的药物中的应用。
【文档编号】C07D401/12GK103896835SQ201410159223
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年4月20日 优先权日:2014年4月20日
【发明者】张桂森, 兰昱, 林亚维 申请人:武汉珈瑜科技有限公司