专利名称：蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。本发明尤其是关于抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性，从而抑制受体信号传导，例如抑制VEGF受体信号传导及HGF受体信号传导的化合物。更尤其地，本发明是关于抑制VEGF受体信号传导的化合物、组合物及方法。
背景技术：
酪氨酸激酶可归类为生长因子受体型(例如EGFR、PDGFR, FGFR及erbB2)或非受体型(例如c-src及bcr-abl)激酶。受体型酪氨酸激酶构成约20个不同亚族。非受体型酪氨酸激酶构成许多亚族。这些酪氨酸激酶具有不同生物活性。受体酪氨酸激酶为跨越细胞膜且具有生长因子的细胞外结合域、跨膜域及充当使蛋白中的特异性酪氨酸残基磷酸化的激酶且因此影响细胞增殖的细胞内部分的大型酶。异常或不当蛋白激酶活性可能促成与该异常激酶活性相关的疾病病症出现。血管生成为例如胚胎发生及创伤愈合的某些正常生理过程的重要组分，但异常血管生成会促成一些病理性病症且尤其促成肿瘤生长。VEGF-A(血管内皮生长因子A)为促进肿瘤新血管生成(血管生成)的关键因子。VEGF经由两种高亲和力受体(fms样酪氨酸激酶受体Flt-Ι及含有激酶插入域的受体KDR)信号传导来诱导内皮细胞增殖及迁移。这些信号传导反应关键依赖于受体二聚作用及固有受体酪氨酸激酶(RTK)活性的活化。结合VEGF呈双硫键连接的均二聚体刺激受体二聚作用及RTK域的活化。激酶使细胞质受体酪氨酸残基自磷酰化，其接着充当信号传导级联传播中所涉及分子的结合位点。尽管有可能针对两种受体阐明多个途径，但KDR信号传导经最广泛研究，其中提出促有丝分裂反应涉及ERK-I及ERK-2有丝分裂原活化蛋白激酶。VEGF受体信号传导的干扰为癌症中极引人注目的治疗目标，这是因为血管生成为所有实体肿瘤生长的先决条件，且成熟内皮保持相对静止(雌性生殖系统及创伤愈合除外)。已研究抑制VEGF信号传导的许多实验方法，包括使用中和抗体、受体拮抗剂、可溶性受体、反义结构及显性负性策略。尽管单独由抑制VEGF的抗血管生成治疗引人注目，但若干问题可能会限制此方法。VEGF表达程度本身可由许多不同刺激提高，且可能最重要地是，由抑制VEGFr导致的肿瘤低氧状况可导致诱导本身促进肿瘤侵入及转移因子，因此可能影响VEGF抑制剂作为癌症治疗剂的作用。HGF (肝细胞生长因子)及HGF受体c-met牵涉于肿瘤细胞破坏抑制VEGF活性的能力中。已提出源自肿瘤细胞周围的基质纤维母细胞或自肿瘤本身表达的HGF在肿瘤血管生成、侵入及转移中起关键作用。例如，某些癌细胞的侵袭性生长由涉及HGF/c-Met (HGF受体)途径的肿瘤-基质相互作用而急剧增强。最初鉴别为肝细胞的有效有丝分裂原的HGF主要自基质细胞分泌，且所分泌的HGF可促进以旁分泌方式表达c-Met的各种癌细胞的活动性及侵入。HGF结合至c-Met会引起受体磷酸化及Ras/有丝分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)信号传导途径的活化，由此增强癌细胞續性行为。此外，刺激HGF/c-met途径本身可导致诱导VEGF表达，本身直接促成血管生成活性。因此，靶向VEGF/VEGFr信号传导或HGF/c-met信号传导的抗肿瘤抗血管生成策略或方法可为改良的癌症疗法。酪氨酸激酶也促成例如年龄相关的黄斑变性(AMD)及糖尿病性视网膜病(DR)的眼科疾病、病症及障碍的病变。由这些疾病导致的失明与视网膜新血管生成异常有关。新血管形成由例如VEGF及HGF的生长因子来调节，这些生长因子活化受体酪氨酸激酶，从而起始信号传导途径，使血浆渗漏至黄斑部，导致视力丧失。因此激酶为治疗涉及新血管生成的眼睛疾病的引人注目的标靶。因此，需要开发一种控制眼部新血管生成的策略并开发一种治疗眼部疾病的策略。本文公开作为蛋白酪氨酸激酶活性的有效抑制剂的小分子。发明概述本发明提供治疗对激酶活性的抑制起反应的疾病的新化合物及方法，该疾病例如对蛋白酪氨酸激酶活性的抑制起反应的疾病，例如对生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性的抑制起反应的疾病，例如对受体类型酪氨酸激酶信号传导的抑制起反应的疾病，或例如对VEGF受体信号传导的抑制起反应的疾病。在一些实施方式中，疾病为细胞增殖性疾病。在其他实施方式中，疾病为眼科疾病。本发明化合物为激酶活性，例如蛋白酪氨酸激酶活性，例如生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性或例如受体型酪氨酸激酶信号传导的抑制剂。 在第一方面中，本发明提供适用作激酶抑制剂的式(I)化合物
权利要求
1.化合物，其具有式(I)
2.化合物，其具有式(Ia)，其中D、M、Z、Ar及G如式⑴中所定义，不同的是R38选自(R23) (R24) (O) P-C1-C6烷基-杂环基-C1-C6烷基-、(任选取代的7-或8元杂环基)-C1-C6烧基-、(任选取代的8-至10兀稠合的杂环基)-C1-C6烧基-、(任选取代的螺_杂环基)-C1-C6烧基-、(任选取代的桥连双环体系)-C1-C6烧基-、(取代的哌嗪)-C1-C6 烷基-、(R9) (Riq) N-C1-C6 烷基-C (O) -O-C1-C6 烷基-C (O) - (5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-、 C1-C6 烷基-S (O) CH2-C1-C6 烷基-(5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-、(R23) (R24) P (O) O-C1-C6 烷基-C (O) - (5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-、R37S (O) o_2-芳基-C (O) -O-C1-C6 烷基-C (O) - (5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-、R370-C「C6 烷基-哌嗪-C1-C6 烷基-、R37O-C (O) -C1-C6 烷基-(5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-、(R9) (Riq) N-C1-C6 烷基-哌嗪-C1-C6 烷基-、R37a0-C (O) -C1-C6 烷基-N (R37) -C (O) -C1-C6 烷基-(5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-、R11-C1-C6 烷基-C (O)-哌嗪-C1-C6烷基-Xtl-C6烷基-(5或6元杂环基)-C1-C6烷基-哌嗪-C1-C6烷基-、(5-10元任选取代的杂环基)-C1-C6烧基-O-(氧代取代的5至10兀杂环基)-C1-C6烧基-、(5-10兀任选取代的杂环基PC1-C6烷基-N (R1)-(氧代取代的5至10元杂环基PC1-C6烷基-、(5-10 兀任选取代的杂环基^C1-C6烧基-S (O) I^2-(氧代取代的5至10兀杂环基)-C1-C6烧基-、 (R23) (R24) P (O) -C1-C6 烷基-C (O) -、(R23) (R24) (O) P-C1-C6 烷基-N (R37) -C1-C6 烷基-、(R9) (Riq) N-C (H) (R28) -、R29O-C (O) -C (H) (C (O) -OR29a) -O-C1-C6 烷基-(5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-、 R29O-C (O) -C (H) (C (O) -OR29a) -O-C1-C6 烷基-C (O) - (5 至 10 元杂环基)-C1-C6 烷基-和(取代的哌唳)-C1-C6烧基-;其中R1为H或C1-C6烷基；R11为-OH、-O-C1-C6烷基、任选取代的5至10元杂环基或-0-(氨基酸)；R23选自H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、-O-芳基、环烷基、-O-环烷基、杂芳基、-O-杂芳基、5至10元杂环基、-O-(5至10元杂环基)、-C1-C6烷基-芳基、-O-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-环烷基、-O-C1-C6烷基_环烷基、-C1-C6烷基-(5至10元杂环基)和-O-C1-C6烷基-(5至10元杂环基)；R24选自H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、-O-芳基、环烷基、-O-环烷基、杂芳基、-O-杂芳基、5至10元杂环基、-O-(5至10元杂环基)、-C1-C6烷基-芳基、-O-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-环烷基、-O-C1-C6烷基_环烷基、-C1-C6烷基-(5至10元杂环基)和-O-C1-C6烷基-(5至10元杂环基)；R28选自H、-CF3> -CHF2, -CH2F, CN、任选取代的C1-C6烷基和C3-C6环烷基；R29选自H、C1-C6烷基和阳离子；和 R29a选自H、C1-C6烷基和阳离子。
3.化合物，其具有式(II)或式(III)，包括其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、药学上可接受的盐、前药及复合物， 其外消旋混合物及非外消旋混合物、非对映异构体及对映异构体，其中，
4.权利要求3的化合物，其具有式(IV)
5.权利要求3的化合物，其具有式(VI)
6.权利要求3的化合物，其具有式(VII):
7.权利要求3的化合物，其具有式(VIII):
8.权利要求3的化合物，其具有式(IX)
9.权利要求3的化合物，其具有式(X):
10.权利要求9的化合物，其中R38进一步包括Ctl-C6烷基-杂环基-Ctl-C6烷基-杂环基-C (O)-，或者-C (O)-哌啶-哌嗪-CH3。
11.权利要求3的化合物，其具有式(XI):
12.权利要求3的化合物，其具有式(XII)
13.权利要求3的化合物，其具有式(XIII)
14.权利要求3的化合物，其具有式(XIV)
15.权利要求3的化合物，其具有式(XV)
16.权利要求3的化合物，其具有式(XVI):
17.权利要求3的化合物，其具有式(XVII)
18.权利要求3的化合物，其具有式(XVIII):
19.化合物，其具有式(XIX)
20.化合物，其选自
21.权利要求I或2的化合物，其中G为
22.权利要求1、2和21中任一项的化合物，其中
23.利要求I、2、21和22中任一项的化合物，其中Ar为
24.权利要求1、2和21-23中任一项的化合物，其中D为吡啶基、咪唑基或三唑基，其各被一个R38取代。
25.权利要求I、2和21-24中任一项的化合物，其中R38选自R37O-C(O) -C1-C6烷基-杂环基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-杂环基-C (O)-杂环基-C1-C6烷基-、R37O-C1-C6烷基-N (R6) -C (O)-杂环基-C1-C6 烷基-、(R6) (R6) N-C1-C6 烷基-N (R6) -C (O)-杂环基-C1-C6 烷基^R37O-C1-C6烷基-C (O)-杂环基-C1-C6烷基^R37O-C1-C6烷基-杂环基-C1-C6烷基-和R37O- (CH2) j- [ (CH2) P] ,-C1-C6烷基-N (R6) -C (O)-杂环基-C1-C6烷基_，其中每个所述烷基和杂环基任选地被取代。
26.权利要求1、2和21-25中任一项的化合物，其中D为被一个R38取代的吡啶基。
27.权利要求1、2和21-26中任一项的化合物，其中R38通过C1-C6烷基连接至D时，该C1-C6 烧基为-CH2-。
28.权利要求1、2和21-23中任一项的化合物，其中D选自C1-C6烷基-杂环基-C(O)-、C「C6 烷基-杂环基-C1-C6 烷基-N(R6)-C(O)-、(R6) (R6)N-C(O)-O-杂环基-C (O)-、杂环基-C (O) -、PivO-杂环基-C (O) -、C「C6 烧基-0-C (O)-杂环基-C (O)-、C1-C6 烷基-C(O)-N(Re)-杂环基-C(O)-、(C1-C6 烷基)(Box)N-杂环基-C(O)-, HO-杂环基-C (O) -、HO-C (O)-杂环基-C (O) -、C1-C6 烷基-C (O) -O-杂环基-C (O) -、(R6) (R6) N-C1-C6烷基-N (R6) -C (O)-杂环基-C (O) -、C1-C6 烷基-杂环基-C (O)-杂环基-C (O)-和(R6) (R6)N-杂环基-C(O) _，其中这些烷基及杂环基均任选地被取代。
29.权利要求1、2和21-28中任一项的化合物，其中R6为H。
30.组合物，其包含权利要求1-29中任一项的化合物。
31.一种抑制激酶活性的方法，该方法包括将该激酶与权利要求1-29中任一项的化合物或其组合物接触。
32.—种抑制血管生成的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的权利要求1-29中任一项的化合物或其组合物。
33.一种响应于抑制激酶活性而治疗疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的权利要求1-29中任一项的化合物或其组合物。
34.一种治疗细胞增殖疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的权利要求1-29中任一项的化合物或其组合物。
35.一种治疗眼科疾病、病症或障碍的治疗方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的权利要求1-29中任一项的化合物或其组合物。
全文摘要
本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，优选式(II)和(III)。尤其是，所述化合物抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性，从而抑制受体信号传导，如抑制VEGF受体信号传导。本发明还提供治疗细胞增殖性疾病及障碍以及眼科疾病、病症及障碍的化合物、组合物及方法。
文档编号A61P35/00GK102947315SQ201180029731
公开日2013年2月27日 申请日期2011年4月8日 优先权日2010年4月16日
发明者S.雷佩尔, F.雷佩尔, S.W.克拉里奇, 战莉洁, F.高德特, M.曼尼恩, N.萨托, Y.尤基, 岸田雅司, A.韦斯伯格 申请人:梅特希尔基因公司