专利名称：药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物及制备和使用这类组合物的方法。
背景技术：
各种方法可用于将治疗性化合物给予患者。这类方法包括例如肠胃外给药、口腔内给药、眼睛给药、鼻腔给药、口腔含化给药、经皮给药、直肠给药、局部给药和经粘膜给药。存在这些不同给药类型的变化方式。例如肠胃外给药包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、鞘内、髓内和瘤内注射或输注。选择给药模式需考虑各种因素，例如被治疗的疾病及治疗性化合物的性质。例如，在选择给药途径中对其作出评价的一个考虑因素是治疗性化合物给药予患者后该化合物的生物利用度。几种因素会影响治疗性化合物的生物利用度，例如化合物的溶解性、水溶性、稳定性、吸收、分布、排泄/消除及代谢。化合物的可供选择的剂型也会影响该化合物的相对生物利用度。例如，某些化合物是疏水性的，因而显示通常伴随低的生物利用度的低水溶性。已开发了不同的技术以增加化合物的生物利用度，例如将疏水性化合物溶解在各种载体中。因此，希望通过使用合适的制剂和给药途径提供合适的治疗性化合物的生物利用度。
发明内容
本发明涉及ー种药物组合物，包括具有式I的化合物或其盐和ー种或多种液体稀释剂
、が
^ (I)其中R1 选自 OCH3、OCHF2 和 OCH2CH3 ;并且R2 选自 CH3、Cl、CH2F 和 SCH3。本发明也涉及剂量组合物(dosage composition),其中所述药物组合物具有足够的化合物对液体稀释剂的比率以形成可肠胃外给药的剂量组合物。例如，该剂量组合物可以是直接给药的药物组合物或者是用ー种或多种液体稀释剂进一歩稀释给药的药物组合物。这类药物组合物和剂量组合物也可含有一种或多种降粘剂和/或赋形剂。式I的化合物在动物中诱导肿瘤细胞凋亡 及治疗癌症是有效的，并且在治疗哺乳动物尤其是人类的癌症或其它过度増殖的细胞失调中是潜在有效的。当配制本发明的剂量组合物并施药给哺乳动物时，该化合物有足够的生物利用度以发挥想要的药理学效应和临床效应。因此药物组合物和剂量组合物可使用该化合物以治疗疾病与失调，例如肿瘤性疾病、癌症及与哺乳动物尤其是人类细胞的过度增殖有关的疾病和失调。在一个实施方案中，ー种或多种液体稀释剂是含水的。例如，ー种含水的液体稀释剂可以是水、药学上可接受的水溶液、盐水溶液、林格氏溶液、乳酸盐林格氏溶液、碳酸氢盐溶液或葡萄糖水溶液或其组合。本发明的组合物具有的式I的化合物或其盐在含水液体稀释剂中的浓度可为约0. 01 Ii g/ml到约150mg/ml。这类组合物也可含有ー种或多种赋形剂，例如抗氧化剂BHT (丁化羟基甲苯)。在另ー实施方案中，液体稀释剂是非水的并含有ー种或多种表面活性剤，例如非离子表面活性剤。通常，式I的化合物或其盐与非离子表面活性剂之间的重量之比(w/w)可以从约1:10, 000到约I: I (即从10，000克表面活性剂中含约I克化合物到I克表面活性剂中含约I克化合物)。例如，有用的非离子表面活性剂可含有聚こ氧基化蓖麻油、聚山梨醇酯、山梨糖醇酐酯、聚氧こ烯脂肪酸酷、聚氧こ烯脂肪酸醚、聚氧こ烯烷基醚和こ氧基化脂肪酸。在特定的实施方案中，将聚こ氧基化蓖麻油表面活性剂例如聚氧こ烯醚(35)蓖麻油(polyoxyl 35 castor oil)用在非水液体稀释剂中,其中，式I的化合物或其盐和聚氧こ烯醚(35)蓖麻油之间的重量之比可从约1:500到约1:5。任选地，含有一种或多种非离子表面活性剂的非水液体稀释剂还含有ー种或多种降粘剂。例如，这类降粘剂可选自药学上可接受的Cu烷醇、苯甲醇和低分子量的脂族一元羧酸。在ー个特定的实施方案中，降粘剂是こ醇。在另ー特定实施方案中，非离子表面活性剂与降粘剂的比从约20:1到约1:10
(ff/ff)o在其它实施方案中，液体稀释剂可以是含水稀释剂与非水稀释剂的组合。例如，含有一种或多种非离子表面活性剂的非水液体稀释剂还可以包括含水稀释剂，例如水、药学上可接受的水溶液、盐水溶液、林格氏溶液、乳酸盐林格氏溶液、碳酸氢盐溶液、葡萄糖水溶液或其组合。在一特定实施方案中，非离子表面活性剂与含水稀释剂的体积之比(v/v)可从约 100:1 到约 1:20,000。本发明也包括制备和使用药物组合物和/或剂量组合物的方法和试剂盒。本发明的试剂盒可提供各种形式的本发明的组合物。例如，试剂盒可提供在単一容器或分隔容器中的至少ー种式I的化合物或其盐及至少ー种液体稀释剂。本发明的试剂盒也可在单一容器的同一小室或分隔小室中提供至少ー种式I的化合物或其盐及至少ー种液体稀释剂。试剂盒也可以包括注射器、皮下注射针头、输液装置和输液管装置、夹具、拭子和其它对肠胃外给药过程而言必要的或方便的辅助设备。本发明包括制备和使用药物组合物和/或剂量组合物的各种方法。例如，本发明提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括将至少ー种式I的化合物至少部分溶解于至少ー种药学上可接受的液体稀释剂一例如至少ー种非离子表面活性剂(任选与至少ー种降粘剂相结合)中，并任选地，添加至少ー种药学上可接受的含水稀释剂和/或至少ー种赋形剂，例如抗氧化剂BHT。本发明也包括将本发明的剂量组合物给药给需要治疗的受试者的各种方法。多种疾病和失调可以用本发明的药物组合物治疗，包括癌症、肿瘤性疾病及与人类和动物的细胞过度増殖有关的疾病和失调。在一实施方案中，本发明的药物组合物可以通过肠胃外给药方式给药，例如静脉内给药、腹膜内给药和鞘内给药。在另ー实施方案中，本发明的药物组合物可以直接给药到想要的位置，例如通过直接接触或直接注射入组织或肿瘤。除非另有规定，否则本文所用的所有科技术语有与本发明所属技术领域的普通技术人员常规理解相同的含义。虽然与本文所述的方法和物质相似或相当的方法和物质可用于实施或测试本发明，但是合适的方法和物质在下面叙述。在不一致的情况下，以本说明书(包括其中的定义)为准。此外，物质、方法及实施例只为举例说明而无意于限制。
本发明的其它特征和优点及其实现方式显而易见于以下的详细描述和权利要求。
具体实施例方式根据本发明，药物组合物含有具有式I的化合物或其盐及ー种或多种液体稀释剂
权利要求
1.ー种药物组合物,包括 ー种或多种液体稀释剂中的治疗有效量的至少ー种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I为
2.权利要求I的药物组合物，其中所述至少ー种化合物与所述ー种或多种液体稀释剂之间的重量比为约1:10,000至约1:1。
3.权利要求I的药物组合物，其中所述ー种或多种液体稀释剂还包括选自以下的非离子表面活性剂 聚こ氧基化蓖麻油、 聚山梨醇酯、 山梨糖醇酐酷、 聚氧こ烯脂肪酸酷、 聚氧こ烯烷基醚、 聚氧こ烯脂肪酸醚和 こ氧基脂肪酸。
4.权利要求I的药物组合物，其中所述ー种或多种液体稀释剂还包括至少ー种降粘齐U。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述至少一种降粘剂选自C1-5链烷醇类、苯甲醇及低分子量的脂族一元羧酸。
6.权利要求4的药物组合物，其中至少ー种降粘剂为こ醇。
7.权利要求6的药物组合物，其中聚氧こ烯醚35蓖麻油与所述至少一种降粘剂之间的比例为约20:1至约1:10 (重量/重量)。
8.权利要求I的药物组合物，其中所述ー种或多种液体稀释剂还包括一种或多种赋形齐U。
9.权利要求8的药物组合物，其中该ー种或多种赋形剂选自防腐剤、抗氧化剂、pH调节剂、克分子滲透压浓度调节剂和稳定剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中至少ー种赋形剂是抗氧化剂。
11.权利要求I的药物组合物，其中所述聚氧こ烯醚35蓖麻油与该至少ー种含水稀释剂的体积比为100:1到1:20,000。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述比例为约1:50到约1:5,000。
13.权利要求I的药物组合物，其中所述至少ー种式I的化合物选自 (2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺； (2-氟代甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺； (4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺； (4- ニ氟代甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺； (2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-こ氧基-苯基)-甲基胺； (4-こ氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺； (2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；和 其药学上可接受的盐。
14.权利要求I的药物组合物，其中所述至少ー种式I的化合物或其药学上可接受的盐为(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺氢氯化物。
15.—个试剂盒，含有 ー种药物组合物，该药物组合物包括ー种或多种液体稀释剂中的治疗有效量的至少ー种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述至少ー种化合物在所述药物组合物中的量为约5mg/ml至约15mg/ml, 其中式I为
16.权利要求15的试剂盒，其中该药物组合物的组分在ー个单一容器或小室内一起提供。
17.权利要求15的试剂盒，其中所述至少ー种式I的化合物选自 (2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺； (2-氟代甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺； (4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺； (4- ニ氟代甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺； (2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-こ氧基-苯基)-甲基胺； (4-こ氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺； (2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；和 其药学上可接受的盐。
18.权利要求15的试剂盒，其中所述ー种或多种液体稀释剂包括一种或多种非离子表面活性剤。
19.权利要求18的试剂盒，其中所述至少ー种化合物与所述ー种或多种液体稀释剂之间的重量比为约1:10,000至约1:1。
20.权利要求18的试剂盒，其中所述ー种或多种非离子表面活性剂选自 聚こ氧基化蓖麻油、 聚山梨醇酯、 山梨糖醇酐酷、 聚氧こ烯脂肪酸酷、 聚氧こ烯烷基醚、 聚氧こ烯脂肪酸醚和 こ氧基脂肪酸。
21.权利要求20的试剂盒，其中所述ー种或多种非离子表面活性剂为聚こ氧基化蓖麻油，并且其中所述至少ー种化合物与所述聚こ氧基化蓖麻油之间的重量比为约1:500至约1:5。
22.权利要求15的试剂盒，其中所述ー种或多种液体稀释剂还包括至少ー种降粘剂。
23.权利要求22的试剂盒，其中所述至少一种降粘剂选自CV5链烷醇类、苯甲醇及低分子量的脂族一元羧酸。
24.权利要求22的试剂盒，其中至少ー种降粘剂为こ醇。
25.权利要求15的试剂盒，其还包括ー种或多种赋形剂。
26.权利要求25的试剂盒，其中该ー种或多种赋形剂选自防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、克分子滲透压浓度调节剂和稳定剂。
27.权利要求15的试剂盒，其中所述至少ー种式I的化合物或其药学上可接受的盐为(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺氢氯化物。
28.ー种剂量组合物，含有 (a)ー种药物组合物，该药物组合物包括ー种或多种液体稀释剂中的治疗有效量的至少ー种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药物组合物的所述ー种或多种液体稀释剂包括聚氧こ烯醚35蓖麻油和こ醇，其中所述至少ー种式I化合物或其药学上可接受的盐与所述聚氧こ烯醚35蓖麻油之间的重量比为约1:500至约1:5，其中所述聚氧こ烯醚35蓖麻油与所述こ醇之间的重量比为约1:10至约20:1，其中所述至少ー种式I化合物或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中的量为约5mg/ml至约15mg/ml，其中式I为
29.权利要求28的剂量组合物，所述至少ー种式I的化合物或其药学上可接受的盐为(4-甲氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺氢氯化物。
全文摘要
本发明涉及化合物的药物组合物和剂量组合物，包括将这类化合物经肠胃外送递至需要该治疗的患者内的注射制剂。还涉及制备和使用该组合物的方法，包括治疗肿瘤性疾病的方法。
文档编号A61K9/00GK102772358SQ20121023236
公开日2012年11月14日 申请日期2006年6月16日 优先权日2005年6月16日
发明者C·施, G·M·曾特纳, J·C·麦克雷 申请人:美瑞德生物工程公司