作为激酶抑制剂的吡啶甲酰胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及作为激酶抑制剂的吡啶甲酰胺衍生物，具体地讲，本发明提供了抑制人或动物个体中与肿瘤发生有关的马洛尼前病毒整合激酶(PIM激酶)活性的新的吡啶甲酰胺化合物、组合物和方法。在某些实施方案中，该化合物和组合物可有效抑制至少一种PIM激酶的活性。该新化合物和组合物可单独使用或者可以与至少一种用于治疗丝氨酸/苏氨酸激酶-或受体酪氨酸激酶-介导的病症如癌症的另外的活性剂联用。
【专利说明】作为激酶抑制剂的吡啶甲酰胺衍生物
[0001] 本申请为2009年8月31日提交的申请号为PCT/EP2009/061205、发明名称为"作 为激酶抑制剂的吡啶甲酰胺衍生物"的国际申请的分案申请，该国际申请于2011年4月29 日进入中国国家阶段，申请号为200980143187. 8。
[0002] 相关申请的交叉参考
[0003] 本申请根据35U. S. C. § 119(e)的规定，要求于2008年9月2日申请的临时申请 序号为61/093, 666的美国申请和于2009年7月15日申请的临时申请序号为61/225, 660 的美国申请的优先权，它们在这里都被全文引入作为参考。 发明领域
[0004] 本发明涉及新化合物及它们的互变异构体和立体异构体、以及其可药用的盐、酯、 代谢物或前体药物，这些新化合物与可药用载体组成的组合物，和这些新化合物单独或与 至少一种另外的治疗剂联合在预防或治疗癌症中的用途。
[0005] 发明背景
[0006] 宿主细胞基因组中的马洛尼（Maloney)逆转录病毒感染和基因组整合导致了小 鼠淋巴瘤的发生。马洛尼前病毒整合激酶（PM激酶）被鉴定为能被这种逆转录病毒整合 事件转录活化的常见原癌基因之一（Cuypers HT等人，"鼠类白血病病毒诱导的T-细胞淋 巴瘤的生成：不同染色体区域中的前病毒整合（Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region)，'， Cell 37(1):141-50(1984) ;Selten G等人，"MuLV诱导的T-细胞淋巴瘤中推定的致癌基 因 Pim-1 的前病毒活化（Proviral activation of the putative oncogene Pim-Iin MuLV induced T-cell lymphomas)"，EMBO J 4(7) :1793-8(1985)),因此，确定了这种激酶过表 达和其致癌潜能之间的相关性。序列同源性分析证明有三种高同源的Pim-激酶（Piml、 2和3)，Piml是由逆转录病毒整合最初鉴定的原癌基因。此外，过表达Piml或Pim2的转 基因小鼠表现出T-细胞淋巴瘤的发病率增加 （Breuer M等人，"化学致癌物在pim-1转基 因小鼠中极高频率的淋巴瘤诱导（Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-ltransgenic mice)，'，Nature340 (6228) : 61-3 (1989))，而 与c-myc联合过表达则与B-细胞淋巴瘤的发生率有关（Verbeek S等人，"携带E mu-myc 和E mu-pim-1转基因的小鼠在出生前就形成前-B-细胞白血病（Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally)，'，Mol Cell Biol 11(2): 1176-9(1991))。因此，这些动物模型确定了 Pim过表达和造血系统 恶性肿瘤的肿瘤生成之间具有强烈的关联。除这些动物模型外，还报道了 Pim在许多其 它人类恶性肿瘤中过表达。在许多造血系统恶性肿瘤（Amson R等人，"人原癌基因产物 p33pim在胎儿红细胞生成期间和许多白血病中表达（The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias)，'， PNAS USA 86(22):8857-61(1989) ;Cohen AM 等人，"hPim-2 基因在人慢性淋巴细胞性 白血病和非何杰金淋巴瘤中的表达增加 （Increased expression of the hPim_2gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma)"， Leuk Lymph 45(5) :951-5(2004), Huttmann A等人，"区分由ZAP-70和CD38表达状态定义的B-细胞慢 性淋巴细胞性白血病预后亚群的基因表达标记（Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP_70and CD38expression status)"，Leukemia 20:1774-1782(2006))和前列腺癌（Dhanasekaran SM等人，"前列腺癌中预后生物标记的描绘（Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer)"，Nature 412(6849):822-6(2001) ;Cibull TL 等人，"前列腺腺癌 进程中 Pim-I 的过表达（Overexpression of Pim-Iduring progression of prostatic adenocarcinoma)"，J Clin Pathol 59(3):285-8(2006))中常常观察到 Piml、2 和 3 过表 达，而在肝细胞癌（Fujii C等人，"丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-3在肝细胞癌形成中的异常表 达以及其在人肝癌细胞系的增殖中的作用（Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim_3in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines)"，Int J Cancer 114:209-218 (2005))和 胰腺癌（Li YY等人，"Pim-3 - 一一种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的原癌基因一一在人胰 腺癌中表达异常并且磷酸化bad以阻断bad介导的人胰腺癌细胞系的细胞凋亡（Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines) "，Cancer Res 66 (13) : 6741-7 (2006))中常常 观察到Pim3的过表达。
[0007] Piml、2和3是丝氨酸/苏氨酸激酶，其通常响应于生长因子和细胞因子在造 血细胞的存活和增殖中起作用。通过Jak/Stat途径的细胞因子信号传导导致了 Pim基 因转录的活化和蛋白合成。激酶Pim活性不需要进一步的翻译后修饰。因此，信号传导 下游主要在转录/翻译和蛋白更新水平上被控制。Pim激酶的底物包括细胞凋亡的调节 剂如Bcl-2族成员BAD(Ah 〇 T等人，"Pim-1激酶通过在Serll2门控器部位上磷酸化促 细胞凋亡的Bad蛋白来促进所述蛋白的灭活（Pim-lkinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Serll2gatekeeper site)"：FEBS Letters 571:43-49(2004))、细胞周期调节剂如 ρ21Μ1/αρι〇^Γ^ Z 等 人，"Pim-1激酶对细胞周期抑制剂p21Cipl/WAFl的磷酸化（Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cipl/WAFlby Pim-lkinase)"， Biochem Biophys Acta 1593:45-55(2002))、CDC25A(1999)、C-TAK(Bachmann M 等人，"致癌的丝氨酸 / 苏氨酸 激酶Pim-I对Cdc25C-相关激酶I(C-TAKl)的磷酸化和抑制。Pim-I对G2/M细胞周期 关卡的新作用(The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-IPhosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C_associated Kinase I (C-TAKl). A novel role for Pim-Iat the G2/M cell cycle checkpoint)"，J Biol Chem 179:48319-48328(2004))和 NuMA(Bhattacharya N等人，"Pim-1与有丝分裂所需的蛋白复合体缔合（Pim-lassociates with protein complexes necessary for mitosis)"，Chromosoma 111 (2):80-95 (2002)) 和蛋白合成调节剂4EBPl(Hammennan PS等人，"Pim和Akt致癌基因是造血细胞生长和存活 的独立调节剂（Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival)"，Blood 105(11) :4477_83(2005))。Pim 在这些调节剂中的 作用与其在阻止细胞凋亡和促进细胞增殖及生长中的作用一致。因此，认为Pim在癌症中 的过表达在促进癌细胞的存活和增殖中起一定作用，并且因此，对Pim的抑制应当是治疗 Pim在其中过表达的癌症的有效方法。实际上，一些报道表明，用siRNA剔除Pim表达导致 了增殖的抑制和细胞死亡（Dai JM等人，"靶向于丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-2的反义寡脱 氧核苷酸对 DU-145 细胞增殖的抑制作用（Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine/threonine kinase Pim_2inhibited proliferation of DU_145cells)，',Acta Pharmacol Sin 26(3):364-8(2005) ;Fujii 等人，2005 ;Li 等人，2006)。此外，在造血系统 恶性肿瘤中的一些众所周知的致癌基因的突变活化被认为至少部分通过Pim发挥其作用。 例如，Pim表达的定向下调损害了由Flt3和BCR/ABL转化的造血细胞的存活（Adam等人， 2006)。因此，Piml、2和3的抑制剂将可用于治疗这些恶性肿瘤。除在癌症治疗和骨髓增生 性疾病中的潜在作用外，该类抑制剂还可用于控制其它一些病态情况如自身免疫性疾病、 变态反应和器官移植排斥综合征中免疫细胞的膨胀。IL-12和IFN-α对Thl辅助T细胞 的分化诱导了 Piml和2表达（Aho T等人，"促进1型辅助T细胞而非2型辅助T细胞分化 的细胞因子对人Pim族基因表达的选择性上调（Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type I,but not T helper type 2, cell differentiation)，'，Immunologyll6:82-88(2005))的发现支持了这 一主张。此外，免疫抑制性的TGF-β抑制了这两类细胞中的Pim表达（Aho等人，2005)。这 些结果表明，Pim激酶参与了辅助T细胞的早期分化过程，所述辅助T细胞协调自身免疫性 疾病、变态反应和组织移植排斥中的免疫应答。
[0008] -直需要抑制毛细血管增殖、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调整细胞周期停滞和/或 抑制诸如Piml、Pim2和Pim3之类的分子的化合物和包含该类化合物的药物制剂及药物。 还需要给有该类需要的患者或个体施用该类化合物、药物制剂和药物的方法。
[0009] 发明概沭
[0010] 提供了式I的新化合物以及它们的立体异构体、互变异构体及可药用的盐
[0011]
[0012] 其中，
【权利要求】
1. 式II的化合物、或者其立体异构体、互变异构体或可药用的盐， 其中，
Y是被一至二个选自轻基、氣基、Cp4烧基和Cp4齒代烧基的取代基取代的环己基； R1是氢、-NH2或卤素； R12每次出现时独立地选自氢和卤素；并且 R5选自环己基、苯基和吡啶基，其中所述环己基、所述苯基和所述吡啶基各自独立地被 最多二个选自齒素、轻基、Cp4烧基和OCp4烧基的取代基取代。
2. 权利要求1的化合物，其中Y被一至三个选自甲基、羟基、氨基和CF3的取代基取代。
3. 权利要求1的化合物，其中R1是氢、氨基或氟。
4. 权利要求1的化合物，其中R5是吡啶基或苯基。
5. 权利要求4的化合物，其中R5是被最多三个选自卤素、羟基、Cg烷氧基和Cg烷基 的取代基取代的苯基。
6. 权利要求4的化合物，其中Y被一至三个选自甲基、羟基、氨基和CF3的取代基取代； R1是氢；且R5是被最多三个选自氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基和丙氧基的取代基取代的苯 基。
7. 权利要求6的化合物，其中R1是2, 6-二氟苯基。
8. 权利要求1的化合物，其选自
或者其可药用的盐。
9. 一种包含权利要求1至8中任意一项的化合物和可药用的载体或赋形剂的药物组合 物。
10. -种包含权利要求1至8中任意一项的化合物的药物组合物，其中所述药物组合物 包含用于治疗癌症的另外的活性剂。
11. 权利要求10的药物组合物，其中所述的另外的活性剂选自伊立替康、托泊替康、吉 西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、卡钼、顺钼、紫杉烷类、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱类、 伊马替尼（Gleevec)、蒽环类抗生素、利妥昔单抗和曲妥单抗。
12. 权利要求1至8中任意一项的化合物用于制备通过调节马洛尼前病毒整合激酶 (PM激酶）活性来治疗病症的药物的用途。
13. 权利要求12的用途，其中所述病症是选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱 癌、乳癌、前列腺癌或结肠癌、黑素瘤、髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病、绒毛状 结肠腺瘤和骨肉瘤的癌症。
14. 选自下列的式II化合物：
N
O
【文档编号】A61P35/00GK104311480SQ201410461060
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2009年8月31日 优先权日:2008年9月2日
【发明者】M·T·伯格, W·韩, J·兰, G·尼希古奇 申请人:诺华股份有限公司