丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的制作方法

技术特征：

1.选自式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

其中：

X₁选自CH和N；

X₂选自CR⁵和N；

Y₁选自CR⁶和N；

Y₂选自CR⁷和N；

R¹选自(a)C₁-C₆烷基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、OR^a、NR^bR^c、氧代基、CN、C₃-C₆环烷基和3至7元杂环的基团取代，(b)C₃-C₇环烷基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、OR^a、CN和C₁-C₃烷基的基团取代，其中所述基团任选被一个或多个独立地选自卤素和OR^d的基团取代，(c)苯基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、OR^a、CN、C₃-C₆环烷基和C₁-C₃烷基的基团取代，其中所述基团任选被一个或多个独立地选自卤素和OR^d的基团取代，(d)3至7元饱和或部分不饱和杂环，其任选被一个或多个独立地选自卤素、OR^a、氧代基、CN、C₃-C₆环烷基和C₁-C₃烷基的基团取代，其中所述基团任选被一个或多个独立地选自卤素和OR^d的基团取代，(e)5至6元杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、OR^e、氧化物、CN、C₃-C₆环烷基和C₁-C₃烷基的基团取代，其中所述基团任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基和OR^d的基团取代，和(f)7至10元双环杂环，其任选被一个或多个独立地选自卤素、OR^a、氧代基、CN、C₃-C₆环烷基和C₁-C₃烷基的基团取代，其中所述基团任选被一个或多个独立地选自卤素和OR^d的基团取代；

R²选自(a)氢，(b)C₁-C₆烷基，其任选被一个或多个选自OR^f、氧代基、NH₂、NH(C₁-C₃烷基)和N(C₁-C₃烷基)₂的基团取代，(c)C₁-C₆烯基，其任选被一个或多个选自OR^f、氧代基、NH₂、NH(C₁-C₃烷基)和N(C₁-C₃烷基)₂的基团取代，(d)C₁-C₆炔基，其任选被一个或多个选自OR^f、氧代基、NH₂、NH(C₁-C₃烷基)和N(C₁-C₃烷基)₂的基团取代，(e)C₃-C₆环烷基，其任选被一个或多个选自OR^f和R^g的基团取代，(f)苯基，其任选被一个或多个选自OR^f和R^g的基团取代，(g)3至7元杂环，其任选被一个或多个选自OR^f和R^g的基团取代，和(h)5至6元杂芳基，其任选被一个或多个选自OR^f和R^g的基团取代；

R³选自(a)(CR^hRⁱ)_x-苯基，其中该苯基可任选被一个或多个R^j基团取代，(b)(CR^hRⁱ)_x-(5至6元杂芳基)，其中该杂芳基可任选被一个或多个R^j基团取代，(c)(CR^hRⁱ)_x-(9至10元双环杂环)，其中该杂环可任选被一个或多个R^j基团取代，和(d)(CR^hRⁱ)_x-(9至10元双环杂芳基)，其中该杂芳基可任选被一个或多个R^j基团取代；

各R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地选自氢、卤素和C₁-C₃烷基；

各R^a、R^b、R^c、R^d和R^e独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

R^f选自氢和任选被一个或多个选自氧代基、NH₂、NH(C₁-C₃烷基)和N(C₁-C₃烷基)₂的基团取代的C₁-C₆烷基；

各R^g为C₁-C₆烷基；

R^h和Rⁱ独立地选自氢、OR^k和任选被OR^m取代的C₁-C₆烷基；

各R^j独立地选自卤素、CN、环丙基、任选被卤素取代的C₁-C₆烷基、和任选被卤素取代的C₁-C₆烷氧基；

R^k和R^m独立地为氢和C₁-C₃烷基；且

x为0或1。

2.药物组合物，其包含如权利要求1的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

3.药物组合物，其包含如权利要求1的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

4.包含如权利要求1的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。

5.如权利要求1的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。

6.如权利要求1的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备药物中的用途。

7.如权利要求1的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。

8.如权利要求1的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗或改善有需要的患者的过度增殖性疾病的严重性的药物中的用途。

9.如权利要求8的用途，其中该过度增殖性疾病选自：腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、表皮癌、滤泡性癌、生殖泌尿道癌、恶性胶质瘤、霍奇金病、头颈癌、肝瘤、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴病症、黑素瘤及非黑素瘤皮肤癌、骨髓增生异常综合征、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、乳头状癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、小细胞癌、睾丸癌、恶性畸形瘤、甲状腺癌及未分化癌。

10.如权利要求8的用途，其中该过度增殖性疾病选自：黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌及卵巢癌。

11.如权利要求8的用途，其中该过度增殖性疾病选自：急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤及髓细胞性白血病。

12.一种ERK-2酶促分析，其使用在大肠杆菌中重组表达为n端6-His融合蛋白且相应于aa 8-360的人类ERK-2和荧光的Omnia肽S/T17作为底物，所述方法包括以下步骤：

a)将测试化合物于二甲基亚砜中以3倍连续稀释度在100×最终浓度下稀释；

b)将化合物，含有50mM HEPES[pH 7.3]、10mM MgCl₂、1mM DTT、0.005％Triton-X100，5nM ERK-2酶、6.25μM S/T17肽底物及25μM ATP用于测试，总反应体积为25μL；

c)分析在白色的384孔聚丙烯板中于环境温度下进行，采用Envision板读取器每50秒一次、持续约30分钟收集数据；激发340nm/发射495nm；

d)将各孔收集到的数据拟合为直线，所得比率被用于计算抑制百分率；并将抑制百分率对应化合物浓度作图且使用四参数拟合来确定IC₅₀值。

13.化合物，其选自：

其中X₁、X₂、Y₁、Y₂、R¹-R⁴如权利要求1中所定义。