专利名称：用于预测对用靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗的敏感性的方法
技术领域：
本说明书大体涉及评价和/或治疗患或疑患肿瘤性病况的受试者，尤其涉及生物标志物用于鉴定接受特定药物治疗的患者的用途，且其允许监测对这样的治疗反应的患者。
背景技术：
癌症的遗传异质性是使开发有效的癌症药物复杂化的因素。依据传统组织病理学分类被认为是单一疾病实体的癌症在经受分子概况分析时，经常揭示多种基因组亚型。在某些情况下，不同的基因组亚型似乎与某些药物的功效具有功能相关性。例如，某些靶向癌症药物的功效与基因组特征(例如基因扩增)的存在相关(参见，例如，T.J. Lynch等,"Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlyingresponsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib (是非小细胞月市癌对吉非替尼的反应性的基础的表皮生长因子受体中的激活突变)〃，N. Engl. J. Med., 350:2129-2139，2004.)。临床研究亦已鉴定了可用于对肺癌患者进行亚分类的特定血浆和血清标志物。美国国家临床生化协会(National Association of Clinical Biochemistry)已公布肿瘤标志物在临床中使用的实践指南和建议(参见The NACB Practice Guidelines andRecommendations for Use of Tumor Markers in the Clinic (肿瘤标志物在临床中使用的NACB实践指南和建议).L ung Cancer Section 3P)。肿瘤标志物释放的模式与肿瘤的组织学背景相关并可揭示混合的组织学组分。表I概述了标志物CYFRA 21-1、CEA、NSE和ProGRP与肿瘤组织学的相关性。表1:
权利要求
1.一种用于预测受试者的癌症对向受试者给予ABT- 869的敏感性的方法，所述方法包括以下步骤在获自受试者的样品中测定至少一个选自以下的标志物的水平神经元特异性烯醇化酶(NSE)、癌抗原125 (CA125) ,CYFRA 21-1和癌胚抗原(CEA)，其中以下任何一种指示相对于NSE、CA125或CYFRA 21-1的水平高于各标志物的预定水平的受试者或者相对于CEA的水平低于各标志物的预定水平的受试者，受试者的癌症对给予ABT-869的敏感性增加NSE的水平低于NSE的预定水平、CYFRA 21-1的水平低于CYFRA 21-1的预定水平、CA125的水平低于CA125的预定水平、CEA的水平高于CEA的预定水平或其任何组合。
2.权利要求1的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
3.权利要求1的方法，其中所述样品是血液样品。
4.权利要求1的方法，其中所述样品是血清或血浆样品。
5.权利要求1的方法，其中所述方法另外包括从受试者获得样品。
6.权利要求1的方法，其中所述各标志物的水平通过免疫组织化学或免疫测定来测定。
7.权利要求1的方法，其包括测定至少两个选自以下的标志物的水平NSE、CYFRA21-UCA125 和 CEA。
8.权利要求1的方法，其包括测定NSE、CA125、CYFRA21-1和CEA的水平。
9.权利要求7或8的方法，其中所述方法另外包括从两个或更多个标志物的水平产生受试者的标志物签名，其中具有预定模式的标志物签名指示相对于不存在预定模式的标志物签名，受试者对给予ABT-869的敏感性增加。
10.权利要求7或8的方法，其中所述方法另外包括通过应用分类树分析来将样品中的两个或更多个标志物的水平与对照样品中的相同标志物的水平比较。
11.权利要求10的方法，其中所述分类树分析通过计算机过程完成。
12.—种预测受试者的癌症对给予ABT- 869的敏感性的方法，所述方法包括以下步骤在获自受试者的样品中测定包含NSE、CA125、CYFRA 21-1和CEA的标志物组中的标志物水平，并将样品中的各标志物水平与各标志物的预定水平比较，其中样品中的各标志物相对于各标志物的预定水平的水平指示癌症对向受试者给予ABT-869的敏感性。
13.权利要求12的方法，其中将样品中的各标志物水平与各标志物的预定水平比较包括将标志物水平与参考样品中的各标志物水平比较，其中所述参考样品包含与各标志物的预定水平相对应的水平的各标志物。
14.权利要求12的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
15.权利要求12的方法，其中受试者的样品中的NSE水平低于NSE的预定水平。
16.权利要求12的方法，其中受试者的样品中的CYFRA 21-1水平低于CYFRA 21_1的预定水平。
17.权利要求12的方法，其中受试者的样品中的CEA水平高于CEA的预定水平。
18.权利要求12的方法，其中受试者的样品中的CA125水平低于CA125的预定水平。
19.权利要求12的方法，其中来自受试者的样品是血液样品。
20.权利要求12的方法，其中来自受试者的样品是血清或血浆样品。
21.权利要求12的方法，其中所述方法另外包括从受试者获得样品。
22.权利要求12的方法，其中受试者的样品中的各标志物的水平通过免疫组织化学或免疫测定来测定。
23.权利要求12的方法，其中所述方法另外包括从标志物的水平产生受试者的标志物签名，其中具有预定模式的标志物签名指示相对于具有不存在预定模式的标志物签名的受试者，受试者对给予ABT-869的敏感性增加。
24.权利要求12的方法，其中所述方法另外包括通过应用分类树分析来将受试者的样品中的标志物水平与参考样品中的标志物水平比较。
25.权利要求24的方法，其中所述分类树分析通过计算机过程完成。
26.一种用于针对给予ABT-869对治疗癌症的预测功效将一个或多个各患或疑患癌症的受试者分类的方法，所述方法包括在来自各受试者的样品中测定至少一个选自以下的标志物的水平NSE、CA125、CYFRA 21-1和CEA，其中以下任何一种指示癌症对向受试者给予ABT-869的敏感性NSE的水平相对于参考样品中的NSE的水平降低，CYFRA 21-1的水平相对于参考样品中的CYFRA 21-1的水平降低，CEA的水平相对于参考样品中的CEA的水平升高，CA125的水平相对于参考样品中的CA125的水平降低，或其任何组合。
27.权利要求26的方法，其中所述方法另外包括基于NSE、CYFRA21-1, CA125和CEA中至少一个的水平将各受试者分类为对用ABT-869治疗敏感。
28.权利要求26的方法,其中所述一个或多个受试者患或疑患非小细胞肺癌。
29.权利要求26的方法，其中相对于参考样品中的NSE水平，受试者的样品中的NSE水平降低。
30.权利要求26的方法，其中相对于参考样品中的CYFRA21_1水平，受试者的样品中的CYFRA 21-1水平降低。
31.权利要求26的方法，其中相对于参考样品中的CEA水平，受试者的样品中的CEA水平升高。
32.权利要求26的方法，其中相对于参考样品中的CA125水平，受试者的样品中的CA125水平降低。
33.权利要求26的方法，其中所述样品是血液样品。
34.权利要求26的方法，其中所述样品是血清或血浆样品。
35.权利要求26的方法，其中所述方法另外包括从各受试者获得样品。
36.权利要求26的方法，其中所述各标志物的水平通过免疫组织化学或免疫测定来测定。
37.权利要求26的方法，其中所述方法另外包括从一个或多个标志物的水平产生各受试者的标志物签名，其中具有预定模式的标志物签名指示相对于具有不存在预定模式的标志物签名的受试者，受试者对给予ABT-869的敏感性增加。
38.权利要求26的方法，其中所述方法另外包括通过应用分类树分析来将各受试者的样品中的标志物水平与参考样品中的相同标志物的水平比较。
39.一种用于预测受试者的癌症对向受试者给予ABT-869的敏感性的试剂盒，其包含a.含有一种或多种结合试剂的阵列，各结合试剂对至少一个选自以下的标志物具有独立的结合特异性NSE、CYFRA 21-1、CA125和CEA，其中各结合试剂与至少一个基质上的离散位置独立结合；和b.阵列中含有预定水平的一个或多个标志物的对照样品，其中各标志物的预定水平是这样的水平该标志物相对于该水平的水平指示受试者的癌症对给予ABT-869的敏感性。
40.权利要求39的试剂盒，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
41.权利要求39的试剂盒，其中对照样品中的NSE水平是这样的水平受试者的样品中的NSE的水平低于该水平是受试者的癌症对给予ABT-869的敏感性的指示。
42.权利要求39的试剂盒，其中对照样品中的CYFRA21_1水平是这样的水平受试者的样品中的CYFRA 21-1的水平低于该水平是受试者的癌症对给予ABT-869的敏感性的指/Jn ο
43.权利要求39的试剂盒，其中对照样品中的CA125水平是这样的水平受试者的样品中的CA125的水平低于该水平是受试者的癌症对给予ABT-869的敏感性的指示。
44.权利要求39的试剂盒，其中对照样品中的CEA水平是这样的水平受试者的样品中的CEA的水平高于该水平是受试者的癌症对给予ABT-869的敏感性的指示。
45.权利要求39的试剂盒，其中所述一个或多个基质各包含与检测性标记偶联的固相支持体。
46.权利要求45的试剂盒，其中所述检测性标记包含荧光化合物。
47.权利要求39的试剂盒，其另外包含用于测定来自受试者的样品中的各标志物水平的说明书。
48.权利要求47的试剂盒，其中来自受试者的样品是血液样品。
49.权利要求47的试剂盒，其中来自受试者的样品是血浆样品。
50.权利要求47的试剂盒，其中来自受试者的样品是血清样品。
51.一种用于预测受试者的癌症对向受试者给予ABT-869的敏感性的试剂盒，其包含a.包含选自以下的一个或多个的标志物的微阵列NSE、CYFRA21_1、CA125、CEA及其截短形式，和b.含有预定水平的一个或多个标志物的对照样品，其中各标志物的预定水平是这样的水平该标志物相对于该水平的水平指示受试者的癌症对给予ABT-869的敏感性。
52.权利要求51的试剂盒，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
53.权利要求51的试剂盒，其中对照样品中的NSE水平是这样的水平受试者的样品中的NSE的水平低于该水平是受试者的癌症对给予ABT-869的敏感性的指示。
54.权利要求51的试剂盒，其中对照样品中的CYFRA21_1水平是这样的水平受试者的样品中的CYFRA 21-1的水平低于该水平是受试者的癌症对给予ABT-869的敏感性的指/Jn ο
55.权利要求51的试剂盒，其中对照样品中的CA125水平是这样的水平受试者的样品中的CA125的水平低于该水平是受试者的癌症对给予ABT-869的敏感性的指示。
56.权利要求51的试剂盒，其中对照样品中的CEA水平是这样的水平受试者的样品中的CEA的水平高于该水平是受试者的癌症对给予ABT-869的敏感性的指示。
57.权利要求51的试剂盒，其另外包含用于测定来自受试者的样品中的各标志物水平的说明书。
58.权利要求51的试剂盒，其中来自受试者的样品是血液样品。
59.权利要求51的试剂盒，其中来自受试者的样品是血浆样品。
60.权利要求51的试剂盒，其中来自受试者的样品是血清样品。
全文摘要
本发明公开了用于预测癌症对用靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗的敏感性的方法和试剂盒。
文档编号G01N33/50GK103038638SQ201180033733
公开日2013年4月10日 申请日期2011年5月4日 优先权日2010年5月7日
发明者E.M.麦基根, P.安塞尔, B.L.多维尔, K.张, V.德瓦纳拉彦 申请人:Abbvie 公司