专利名称：：取代的环状胺金属蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗与多余的金属蛋白酶活性(特别是锌金属蛋白酶活性)相关的疾病的化合物。背景有许多结构上相关的金属蛋白酶[MP]会破坏结构蛋白。这些金属蛋白酶通常作用于胞间基质，因此它们涉及组织的破坏和重建。这些蛋白质称为金属蛋白酶或MP。MP可根据序列同源性分为几个不同的家族。该领域中已公开了已知的几个MP家族及其例子。这些MP包括基质-金属蛋白酶[MMP]、含锌金属蛋白酶、多种膜结合金属蛋白酶、TNF转化酶、血管紧张肽转化酶(ACE)、分解酶(disintegrin)(包括ADAM(见Wolfsberg等，131J.Cell.Bio.275-78,1995年10月))和脑啡肽酶。MP的例子包括人皮肤成纤维细胞胶原酶、人皮肤成纤维细胞明胶酶、人痰胶原酶、聚集蛋白酯糖酶(aggrecanse)和明胶酶、人溶基质素。胶原酶、溶基质素、聚集蛋白质酯糖酶和相关的酶在介导多种疾病症状中被认为是重要的。在文献中已经讨论了MP抑制剂的潜在治疗适应征。例如参见美国专利5,506,242(CibaGeigyCorp.)；美国专利5,403,952(Merck&Co.)；PCT公开的申请WO96/06074(BritishBioTechLtd)；PCT出版物WO96/00214(CibaGeigy)；WO95/35275(BritishBioTechLtd)；WO95/35276(BritishBioTechLtd)；WO95/33731(Hoffman-LeRoche)；WO95/33709(Hoffman0LaRoche)；WO9532944(BritishBioTechLtd)；WO95/26989(Merck)；WO9529892(DuPontMerck)；WO95/24921(Inst.Opthamology)；WO95/23790(SmithKlineBeecham)；WO95/22966(SanofiWinthrop)；WO95/19965(Glycomed)；WO9519956(BritishBioTechLtd)；WO95/19957(BritishBioTechLtd)；WO95/19961(BritishBioTechLtd)；WO95/13289(ChiroscienceLtd.)；WO95/12603(Syntex)；WO95/09633(FloridaStateUniv)；WO95/09620(FloridaStateUniv.)；WO95/04033(Celltech)；WO94/25434(Celltech)；WO94/25435(Celltech)；WO93/14112(Merck)；WO94/0019(Glaxo)；WO93/21942(BritichBioTechLtd)；WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.)；WO94/10990(BritichBioTechLtd)；WO93/09090(Yamanouchi)和英国专利GB2282598(Merck)和GB2268934(BritichBioTechLtd)；公开的欧洲专利申请EP95/684240(HoffmanLaRoche)；EP574758(HoffmanLaRoche)；EP575844(HoffmanLaRoche)；公开的日本专利申请JP08053403(FujusowaPharm.Co.Ltd.)；JP7304770(KaneboLtd.)；和Bird等，J.Med.Chem37卷，158-69页(1994)。MP抑制剂的潜在治疗用途的例子包括类风湿性关节炎(D.E.Mullins等，BiochimBiophysActa(1983)695:117-214)；骨关节炎(Henderson,B.等，DrugsoftheFuture(1990)15:495-508)；肿瘤细胞转移(同上，Broadhurst,M.J.等，欧洲专利申请276,436(1987年公布)，Reich,R.等，48CancerRes3307-3312(1988))和各种组织溃烂或溃疡性疾病。例如，由于碱烧伤或绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)、棘阿米巴属寄生虫(Acanthamoeba)、单纯性疱疹(Herpessimplex)和牛痘病毒感染，角膜中会导致溃疡性疾病。以多余的金属蛋白酶活性为特征的疾病的其它例子包括牙周病、大疱性表皮松解症、发热、炎症和巩膜炎(Cf.DeCicco等，WO9529892,1995年11月9日公布)。鉴于这些金属蛋白酶参与许多病症，已经有制备这些酶的抑制剂的尝试。许多种此类抑制剂已公开在文献中。例子包括美国专利No.5,183,900(1993年2月2日授予Galary)；美国专利No.4,996,358(1991年2月26日授予Handa等)；美国专利No.4,771,038(1988年9月13日授予Wolanin等)；美国专利No.4,743,587(1988年5月10日授予Dickens等)；1993年12月29日公布的Broadhurst等的欧洲专利申请No.575,844；1993年5月13日公布的Isomura等的国际专利申请WO93/09090；1992年10月15日公布的Markwell等的国际专利申请WO92/17460和1992年8月12日公布的Beckett等的欧洲专利申请No.498,665。虽然已制成各种抑制剂，但仍需要用于治疗此类疾病的基质金属蛋白酶强效抑制剂。抑制这些金属蛋白酶作为与多余的金属蛋白酶活性相关的疾病的治疗方法是有利的。虽然已制成各种抑制剂，但仍持续需要用于治疗此类疾病的金属蛋白酶强效抑制剂。发明目的本发明的一个目的是提供有效的金属蛋白酶抑制剂。本发明还有一个目的是提供含有这种抑制剂的药物组合物。本发明另一个目的是提供一种治疗与金属蛋白酶相关的疾病的方法。发明概述本发明提供了用作金属蛋白酶抑制剂的化合物，该化合物可有效地治疗以这些酶的过量活性为特征的疾病。本发明特别涉及一种有式(Ⅰ)结构的化合物其中Ar为取代或未取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；R1为OH、烷氧基、NHOR2，其中R2为氢或烷基；W为一个或几个氢、低级烷基或亚烷基桥；Y为独立的一个或几个羟基、SR3、SOR4、SO2R5、烷氧基、氨基，其中氨基为NR6,R7，其中R6和R7独立地选自氢、烷基、杂烷基、杂芳基、芳基、OR3、SO2R8、COR9、CSR10、PO(R11)2；和R3为氢、烷基、芳基、杂芳基；R4为烷基、芳基、杂芳基；R8为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R9为氢、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基和烷芳基氨基；R10为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R11为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基；Z为氢、羟基、烷基、亚烷基或杂亚烷基；n为1-3；该结构也包括式(Ⅰ)的光学异构体、非对映体或对映体、其药学上可接受的盐、或可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。这些化合物能抑制至少一种哺乳动物基质金属蛋白酶。因此，本发明其它方面涉及含有式(Ⅰ)化合物的药物组合物，以及用这些化合物或含有该化合物的药物组合物来治疗以多余的金属蛋白酶活性为特征的疾病的方法。申请人发现，式(Ⅰ)化合物是金属蛋白酶的强效抑制剂。因此，本发明化合物用于治疗以破坏结构蛋白的这类蛋白质的多余活动为特征的病征和疾病。通过使本发明化合物与对特别不希望的部位(如器官或某类细胞)的标记物有特异性的寻靶配体(如抗体或其片段或受体配体)结合，就可瞄准该部位有活性的金属蛋白酶。结合方法是本领域已知的。本发明还涉及利用这些化合物的独特性质的其它各种方法。因此，本发明另一方面涉及与固体载体结合的式(Ⅰ)化合物。这些结合物可用作纯化所需金属蛋白酶的亲和试剂。本发明另一方面涉及与标记物结合的式(Ⅰ)化合物。当本发明的化合物与至少一种金属蛋白酶结合时，该标记物可用来检测体内或体外细胞培养物中是否存在较高水平的金属蛋白酶。另外，式(Ⅰ)化合物可以与载体结合，从而使这些化合物能用于免疫接种来制备对本发明化合物有特异性免疫活性的抗体。典型的结合方法是本领域已知的。然后，这些抗体可用于治疗及监测抑制剂的剂量。发明详述本发明的化合物是哺乳动物金属蛋白酶的抑制剂。较佳的，本发明化合物是式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。定义和术语的使用下面是本文所用术语的定义的清单。“酰基”或“羰基”是指能通过除去羧酸中的羟基而形成的基团(即，R-C(=O)-)。例如，较佳的酰基包括乙酰基、甲酰基和丙酰基。“酰氧基”是有酰基取代基的氧基(即，-O-酰基)；例如，-O-C(=O)-烷基。“烷氧基酰基”是有烷氧基取代基(即-O-R)的酰基(-C(=O)-)，例如-C(=O)-O-烷基。该基团可以指酯。“酰基氨基”是有酰基取代基的氨基(即，-N-酰基)；例如，-NH-C(=O)-烷基。“链烯基”是未取代或取代的烃链基团，基团有2-15个碳原子，较佳地有2-10个碳原子，更佳地有2-8个碳原子，除非另有特指。链烯基取代基有至少一个烯属双键(例如包括乙烯基、烯丙基和丁烯基)。“炔基”是未取代或取代的烃链基团，基团有2-15个碳原子，较佳地有2-10个碳原子，更佳地有2-8个碳原子，除非另有特指。该链有至少一个碳-碳三键。“烷氧基”是有烃链取代基、且其中烃链是烷基或链烯基的氧基(即，-O-烷基或-O-链烯基)。较佳的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。“烷氧基烷基”是被烷氧基取代的未取代或取代的烷基(即，-烷基-O-烷基)。较佳地，烷基有1-6个碳原子(更佳的有1-3个碳原子)，烷氧基有1-6个碳原子(更佳的有1-3个碳原子)。“烷基”是未取代或取代的饱和烃链基团，基团有1-15个碳原子，较佳地有1-10个碳原子，更佳地有1-4个碳原子，除非另有特指。较佳的烷基包括(例如)取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。亚烷基指是双基而不是单基的烷基、链烯基或炔基。“杂亚烷基”同样定义为链中有杂原子的(双基)亚烷基。此处“亚烷基桥”是连接于两个不同碳原子(此处形成双环结构)的烃双基，较佳的亚烷基桥包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。“烷氨基”是有一个(仲胺)或两个(叔胺)烷基取代基的氨基(即，-N-烷基)。例如，甲氨基(-NHCH3)、二甲氨基(-N(CH3)2)、甲基乙基氨基(-N(CH3)CH2CH3)。“氨酰基”是有氨基取代基的酰基(即，-C(=O)-N)；例如，-C(=O)-NH2。氨酰基的氨基可以未取代(即，伯胺)或被一个(仲胺)或两个(叔胺)烷基取代。“芳基”是芳族碳环基团。较佳的芳基包括(例如)苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基。“芳烷基”是被芳基取代的烷基。较佳的芳烷基包括苄基、苯乙基和苯丙基。“芳烷氨基”是被芳烷基取代的胺基(如-NH-苄基)。“芳氨基”是被芳基取代的胺基团(即-NH-芳基)。“芳氧基”是有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。“碳环”是未取代或取代的、饱和、不饱和或芳族烃环基团。碳环是单环或稠环、桥环或螺环的多环体系。单环碳环通常有4-9个原子，较佳的有4-7个原子。多环碳环含有7-17个原子，较佳的有7-12个原子。较佳的多环体系包括与5、6或7元环稠合的4、5、6或7元环。“碳环-烷基”是被碳环取代的未取代或取代的烷基。除非另有特指，碳环宜为芳基或环烷基；更佳地为芳基。较佳的碳环-烷基包括苄基、苯乙基和苯丙基。“碳环杂烷基”是被碳环取代的未取代或取代的杂烷基。除非另有特指，碳环宜为芳基或环烷基；更佳地是芳基。杂烷基宜为2-氧杂-丙基、2-氧杂-乙基、2-硫杂-丙基或2-硫杂-乙基。“羧基烷基”是被羧基(-C(=O)OH)取代的未取代或取代的烷基。例如-CH2-C(=O)OH。“环烷基”是饱和的碳环基团。较佳的环烷基包括(例如)环丙基、环丁基和环己基。“环杂烷基”是饱和的杂环。较佳的环杂烷基包括(例如)吗啉基、哌啶基和哌嗪基。“稠环”是叠在一起共享两个环原子的环。一个给定的环可以与其它一个以上的环稠合。稠环涉及杂芳基、芳基和杂环基团等。“杂环-烷基”是被杂环取代的烷基。杂环宜为杂芳基或环杂烷基，更佳地是杂芳基。较佳的杂环烷基包括其上附有较佳杂芳基的C1-C4烷基。更佳的例如是吡啶基烷基等。“杂环-杂烷基”是被杂环取代的未取代或取代的杂烷基。杂环宜为芳基或环杂烷基；更佳的是芳基。“杂原子”是氮、硫或氧原子。含有一个或多个杂原子的基团可以含有不同的杂原子。“杂链烯基”是未取代或取代的不饱和链基团，其有3-8个成员，包括碳原子和一个或两个杂原子。该链中至少有一个碳碳双键。“杂烷基”是未取代或取代的饱和链基团，其有2-8个成员，包括碳原子和一个或两个杂原子。“杂环”是未取代或取代的、饱和、不饱和或芳族环基团，环中包括碳原子和一个或多个杂原子。杂环是单环、或是稠环、桥环或螺环多环体系。单环杂环含有3-9个原子，较佳地有4-7个原子。多环含有7-17个原子，较佳地有7-13个原子。“杂芳基”是芳族杂环，可以是单环或双环基团。较佳的杂芳基包括(例如)噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基以及四唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基等。“卤代”、“卤素”或“卤化物”包括氯、溴、氟或碘原子基团。较佳为氯和氟。同样，如本文所述的，“低级”烃基(如“低级”烷基)是有1-6个碳原子(较佳的有1-4个碳原子)的烃链。“药学上可接受的盐”是在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如在国际专利出版物87/05297(Johnston等，1987年9月11日公开)所述的那些，该文纳入本文作参考。较佳的阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐。较佳的阴离子包括卤化物(如氯化物)。这些盐是熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可制备本领域知识所提供的任何盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。“可生物水解的酰胺”是金属抑制剂的酰胺，它不会干扰该化合物的抑制活性，或很容易由动物，较佳为哺乳动物，更佳为人受治疗者在体内转化产生活性金属蛋白酶抑制剂。“可生物水解的羟基酰亚胺”是式(Ⅰ)化合物的酰亚胺，它不会干扰这些化合物的金属蛋白酶抑制活性，或是很容易由动物，较佳为哺乳动物，更佳为人受治疗者在体内转化产生活性的式(Ⅰ)化合物。“可生物水解的酯”指式(Ⅰ)化合物的酯，它不会干扰这些化合物的金属蛋白酶抑制活性，或是很容易由动物转化产生活性的式(Ⅰ)化合物。“溶剂化物”是溶质(如金属蛋白酶抑制剂)和溶剂(如水)组合形成的配合物。参见J.Honig等，TheVanNostrandChemist’sDictionary,p.650(1953)。本发明采用的药学上可接受的溶剂包括不干扰金属蛋白酶抑制剂的生物活性的那些溶剂(例如，水、乙醇、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺以及该领域技术人员所知的或容易确定的溶剂)。本文所指的“光学异构体”、“立体异构体”、“非对映体”具有标准技术所认同的意义(Cf.,Hawley’sCondensedChemicalDictionary，第11版)。对式(Ⅰ)化合物的具体的保护形式和其它衍生物的描述没有局限性。采用其它适用的保护基团、盐形式等是本领域技术人员力所能及的。本文所用的上文定义的取代基自身也可被取代。这些取代可以采用一个或多个取代基。这些取代基包括C.Hansch和A.Leo在SubstituentConstantsforCorrelationAnalysisinChemistryandBiology(1979)中列举的那些，这些内容纳入本文作参考。较佳的取代基包括(例如)烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氧代、硝基、氨基、氨基烷基(如氨基甲基等)、氰基、卤素、羧基、烷氧基酰基(alkoxyaceyl)(如乙氧羰基等)、硫羟基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代、羟烷基、芳氧基、芳烷基及其组合。本文所用的术语“哺乳动物金属蛋白酶”指在本申请的“背景”中描述的蛋白酶。较佳的“哺乳动物金属蛋白酶”包括含任何金属(较佳为含锌)的酶，见于动物，较佳为哺乳动物来源，能在合适的检测条件下催化裂解胶原、明胶或蛋白聚糖。合适的测定条件例如可在美国专利No.4,743,587中找到，该文参考了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99:340-345中的步骤，并采用了Weingarten,H.等在Biochem.Biophy.Res.Comm.(1984)139:1184-1187中描述的合成底物。当然，可以用分析这些结构蛋白降解的任何标准方法。更好的金属蛋白酶是结构上，例如与人溶基质素或皮肤成纤维细胞胶原酶相似的所有含锌蛋白酶。当然，候选化合物抑制金属蛋白酶活性的能力可在上述测定中进行测试。可采用分离的金属蛋白酶或是含有一定范围的能分解组织的酶的粗提物来确认本发明化合物具有抑制活性。化合物本发明的化合物在发明概述部分中已有描述。有更好的式(Ⅰ)化合物包括，其中Ar为取代或未取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；R1为OH、烷氧基、NHOR2，其中R2为氢或烷基；W为一个或几个氢、低级烷基或亚烷基桥；Y为独立的一个或几个羟基、SR3、SOR4、SO2R5、烷氧基、氨基，其中氨基为NR6,R7，其中R6和R7独立地选自氢、烷基、杂烷基、杂芳基、芳基、OR3、SO2R8、COR9、CSR10、PO(R11)2；和R3为氢、烷基、芳基、杂芳基；R4为烷基、芳基、杂芳基；R8为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R9为氢、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基和烷芳基氨基；R10为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R11为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基；Z为氢；n为1-3；在本发明的分子上可有一个或几个W、Y和Z基团。较佳为有选自W、Y和Z(不是氢)的5个或5个以下取代基。Y和Z基团可出现在同一个碳上，即成对出现。Z为杂亚烷基时，以杂原子接近母环结构为佳，更佳为杂烷基有2-4个成员。较佳的杂原子是二价的。较佳的Ar包括芳基和烷基基团。当Ar为芳基时，它包括杂环和碳环芳基，系单环或多环，较佳为单环芳基，更佳为苯基，当Ar为烷基时，较佳为C1-C18烷基，更佳为C2-C8烷基或杂烷基。Ar可被取代或未取代。W较佳为C1-C4烷基或C1-C4亚烷基桥。当W为亚烷基桥时，较佳为亚甲基、亚乙基或亚丙基，更佳为亚甲基。当W为烷基时，较佳为甲基或乙基，更佳为甲基。变量“n”改变含氮杂环的大小，环的大小更佳为5元和6元环。化合物的制备式(Ⅰ)的异羟肟酸化合物可用各种方法制得。用于制备本发明化合物的起始物质是已知的，用已知方法制得的，或市售的物质。以下是本发明化合物制备的通用方案和代表性实施例。在下面的方案中，为了清楚起见，省略W和Z。熟练技术人员会理解，用类似的方法或本领域已知的方法可加上Z。用本领域认可的方法也可加上W。对于Y不邻近环氮的化合物来说，制备该化合物的较佳方法为方案Ⅰ当R是可衍生的基团或可被转化(manipulated)或取代时，该化合物是已知的，或可用已知的方法来制备。例如，当R为OH、n为1时，将羟基脯氨酸(A)转化成其类似的磺内酰胺酯，在该步或随后的步骤中，对羟基进行转化以制得(B)。Y和Z可以加入或作改变，然后在碱性条件下用羟胺处理以生成(C)。R＇可以是保护基团，游离酸或熟练技术人员愿用的任何基团，只要最终产生本发明的化合物。根据上述方案的指导可用类似的方法制得各种化合物。应当理解，在形成磺内酰胺酯时，最好对任何活性官能团(如羧基、羟基等)使用保护基团。这是熟练技术人员通常惯例中的标准操作。在上述方案中，当R是烷氧基或烷硫基时、用标准的脱烷基化步骤(Bhatt等，“CleavageofEthers”,Synthesis,1983,pp.249-281)从最终化合物衍生成相应的羟基或硫醇化合物。这些步骤可以作改变，以提高所需产物的得率。本领域技术人员也应理解，适当地选择反应物、溶剂和温度是合成成功的重要因素。确定最优条件等是常规工作，因此，熟练技术人员根据上述方案的指导可以类似方式制得各种化合物。可以认识到，有机化学领域的技术人员无需进一步指导就能容易地实施有机化合物的标准转化；即，这样的转化是本领域技术人员完全能够实现的。这些转化包括(但不局限于)羰基化合物还原成其相应的醇、羟基等的氧化、酰基化、芳族取代(亲电和亲核)、醚化、酯化和皂化等。这些操作的例子在标准教科书中有所描述，例如March,AdvancedOrganicChemistry(Wiley),Carey和Sunberg,AdvancedOrganicChemistry(Vol.2)以及熟练技术人员知道的其他技术。本领域技术人员应理解，某些反应最好是在分子中其它反应性强的官能团被掩蔽或保护下进行，以避免不希望的副反应和/或提高反应得率。本领域技术人员常用保护基团来提高得率或避免不希望的反应。这些反应可在文献中找到，并且也是本领域技术人员熟知的。这些操作中有许多例子可以在例如T.Greene,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中找到。当然，用带有反应性侧链的氨基酸作为起始材料时最好进行保护，以防止不必要的副反应。本发明的化合物可以有一个或多个手性中心。因此，例如用手性起始材料、催化剂或溶剂可以选择性地制得一种光学异构体(包括非对映体和对映体)，或者可以一次性制得两个立体异构体或两个光学异构体(包括非对映体和对映体)(外消旋混合物)。由于本发明的化合物可以外消旋混合物形式存在，因此光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体的混合物可用已知的方法(如手性盐、手性色谱法等)分离。另外，应当理解，一种光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体比其它具有更佳的性质。因此，在公开和要求保护本发明时，当揭示一种外消旋混合物时，同时也明确地揭示和要求了基本上不含另一种的两种光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体。使用方法机体中发现的金属蛋白酶(MP)部分通过裂解细胞外基质(包括细胞外蛋白质和糖蛋白)而起作用。这些蛋白质和糖蛋白在维持体表组织的体积、形状、结构和稳定性上起着重要作用。金属蛋白酶抑制剂在治疗至少部分由此类蛋白质的裂解所引起的疾病上是有用的。众所周知，MP与组织重建密切相关。作为这种活性的结果，它们被认为在很多疾病中有活性，这些疾病涉及·组织的损坏，包括退行性疾病，如关节炎、多发性硬化症等；·体内组织的转移或迁移；·组织的重建，包括纤维化疾病、瘢痕、良性增生等。本发明的化合物治疗以这类蛋白酶活性过度或升高为特征的失调、疾病和/或有害的情况。例如，化合物可用来抑制蛋白酶，该蛋白酶·损坏结构蛋白(即维持组织稳定性和结构的蛋白质)；·干扰细胞间/细胞内信息传递，包括涉及细胞因子上调的信息传递，和/或细胞因子加工和/或炎症、组织退化和其它疾病〔MohlerKM,etal.,Nature370(1994)218-220,GearingAJH,etal.,Nature370(1994)555-557,McGeehanGM,etal.,Nature370(1994)558-361〕，和/或·促进受治疗者多余的变化过程，例如精子成熟、卵细胞受精等。本文所用的“MP相关的失调”或“MP相关的疾病”是涉及疾病或失调的生物学现象中、导致疾病的生物学级联反应中、或作为一种疾病症状的MP活性过度或升高的疾病。MP的“涉及”包括·MP活性过度或升高，作为疾病或生物学现象的“原因”，无论活性的升高是由于遗传、感染、自身免疫、外伤、生物力学原因，生活方式(如肥胖)或一些其它的原因；·MP作为可观察的疾病或失调现象的一部分，即依据MP活性的升高或从临床的角度来看，疾病或失调是可测量的，过度或升高的MP水平表明有病。MP无须是疾病或失调的“标志”；MP活性过度或升高是导致疾病或失调或与疾病或失调有关的生化或细胞级联反应的一部分。在这方面，MP活性的抑制阻断该级联反应，从而控制了疾病。有利的是，很多MP不是平均分布于全身的。因此，各种组织中表现出来的MP的分布对这些组织常常是特异性的。例如，关节组织损伤中涉及的金属蛋白酶的分布与见于其它组织中的金属蛋白酶的分布不同。因此，以作为用于机体受累组织或区域的特异性MP的化合物来治疗某些疾病较为适宜，尽管对于活性或效能来说不是必须的。例如，对关节(例如软骨细胞)中的MP显示高度亲和力和抑制作用的化合物对于该处所见疾病的治疗比特异性较低的其它化合物为佳。另外，某些抑制剂对某些组织比对其它组织生物利用度高，具有上面所述选择性的抑制剂的这种审慎选择提供了对失调、疾病或不想出现的情况的特殊治疗。例如，本发明的各化合物渗透到中枢神经系统的能力不同。因此可选择化合物以产生通过特别发现于中枢神经系统外的MP介导的效应。测定特定MP的MP抑制剂的特异性属于本领域技术人员的技术。在文献中可发现合适的检测条件。尤其是溶基质素和胶原酶的测定方法是已知的。例如美国专利No.4,743,587介绍了Cawston,etal.,AnalBiochem(1979)99:340-345的方法。Weingarten,H.,etal.,BiochemBiophyResComm(1984)139:1184-1187描述了检测中合成底物的使用。当然，分析MP裂解结构蛋白的任何标准方法均可使用。本发明化合物抑制金属蛋白酶活性的能力当然可以文献中所见的方法或经改变的方法加以测试。可用分离的金属蛋白酶确定本发明化合物的抑制活性，或可使用含有能裂解组织的酶的粗提物。作为本发明化合物抑制MP效应的结果，本发明化合物还可用于治疗因金属蛋白酶活性引起的疾病。本发明化合物还可用于预防和紧急治疗。它们可以医学或药理学领域熟练技术人员满意的任何方法给药。熟练技术人员即刻明了的是，较好的给药途径取决于受治疗的疾病状态和所选的剂型。较佳的全身给药途径包括口服给药或非胃肠给药。但是，熟练技术人员会容易地理解MP抑制剂直接给到受累区域对很多疾病都是有利的。例如，将MP抑制剂直接给到疾病区域或如下情况涉及的区域，如外科创伤(如血管成形术)受累区、瘢痕或烧伤(如局部到皮肤)受累区，可能是有益的。骨骼的重建涉及MP，因此本发明化合物在预防假体松脱上有用。本领域众所周知，经历一段时间后，假体松脱，产生疼痛，可导致进一步骨损伤，因此需要更换。对组织假体更换的需求包括例如关节更换(如髋、膝和肩更换)、假牙，包括托牙、齿桥和依托于上颌骨和/或下颌骨的假牙。MP在重建心血管系统(如充血性心力衰竭)上也有作用。有人提出，血管成形术的长期失败率(重新闭合/时间)高于预期值的原因之一是对可被机体识别为血管基底膜“损伤”产生应答反应，引起MP活性不合要求或升高。因此，在以下适应症中，MP活性的调节可提高任何其它治疗的长期成功率，或其本身可作为一种治疗，这些适应症是例如扩张性心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、斑块破裂、再灌注损伤、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形术再狭窄和主动脉瘤。在皮肤保健上，皮肤的重建或“更新”涉及到MP。结果，MP的调节改善了皮肤状况的处理，包括(但不限于)皱纹修复、紫外线引起的皮肤损伤的调节、预防和修复。这样的处理包括在生理学表现明显前的预防性处理。例如，可将MP用作暴露前处理来预防紫外线损伤和/或暴露中或暴露后处理来预防或减小暴露后损伤。另外，与异常更新(包括金属蛋白酶活性)所致异常组织有关的皮肤失调和疾病(如大泡型表皮松解症、牛皮癣、硬皮病和特应性皮炎)涉及到MP。本发明化合物对于治疗皮肤“正常”损伤的结果(包括组织瘢痕或“收缩”，例如烧伤后所见)也是有用的。MP抑制剂在涉及皮肤预防瘢痕的外科手术和在促进正常组织生长(包括诸如肢体复置术和难治性手术，无论用激光或切开)中也是有用的。而且，MP与涉及其它组织不规则重建的疾病(例如骨，如耳硬化症和/或骨质疏松症，或特殊器官，如肝硬变和肺纤维化疾病)有关。同样，在诸如多发性硬化症的疾病中，MP可能与血脑屏障和/或神经组织的髓鞘的不规则建造有关。因此，调节MP活性可用作治疗、预防和控制这些疾病的策略。MP还被认为与很多感染有关，包括巨细胞病毒〔CMV〕、视网膜炎、HIV及其引起的综合征AIDS。MP还可能与过量血管形成有关，其中周围组织必须破坏使新血管生成，例如血管纤维瘤和血管瘤。由于MP破坏细胞外基质，因此考虑到这些酶的抑制剂可用作计划生育剂，例如阻止排卵、阻止精子渗入或通过卵子的细胞外环境、阻止受精卵的植入和阻止精子成熟。而且，它们还被考虑用于预防或终止早产和分娩。由于MP与炎症反应和细胞因子的加工有关，因此所述化合物还用作抗炎剂，用于炎症流行的疾病，包括炎症性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或有关的肺部疾病、类风湿性关节炎、痛风和Reiter＇s综合征。当自体免疫成为病因时，免疫反应常触发MP和细胞因子活性。在治疗这些自身免疫性疾病中，MP的调节是有用的治疗方针。因此，MP抑制剂可用于治疗包括红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎和自身免疫性角膜炎等疾病。有时，自身免疫治疗的副作用导致MP介导的其它病症的恶化，此时MP抑制剂治疗也是有效的，例如，自身免疫治疗引起的纤维变性。另外，其它纤维化疾病也有可能使用这类治疗，这些疾病包括肺部疾病，支气管炎、肺气肿、胆囊纤维化和急性呼吸窘迫综合征(特别是急性期反应)。当外源性药剂引起多余的组织裂解中涉及MP时，可用MP抑制剂治疗。例如，它们作为响尾蛇咬伤解毒药、作为抗血管形成剂(anti-vessicant)，在治疗变态反应性炎症、败血症和休克上是有效的。而且，它们作为抗寄生虫药(如疟疾)和抗感染剂也是有效的。例如，人们认为它们可用于治疗或预防病毒感染，包括会引起疱疹、“感冒”(如鼻病毒感染)、脑膜炎、肝炎、HIV感染和AIDS。同样认为MP抑制剂可用于治疗Alzheimer＇s病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肌营养障碍、糖尿病引起的并发症(特别是涉及组织活力的并发症)、凝血、移植物/宿主疾病、白血病、恶病质、厌食、蛋白尿，或许还调节头发生长。对于某些疾病、病症或失调而言，MP抑制剂被认为是有关较好的治疗方法。这些疾病、病症或失调包括关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、癌症(特别是预防或阻止肿瘤生长和转移)、眼科疾病(特别是角膜溃疡、角膜愈合不良、黄斑变性和翼状胬肉)和齿龈疾病(特别是牙周疾病和齿龈炎)。对于(但不限于)关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)的治疗较佳的化合物是对基质金属蛋白酶和裂解素(disintegrin)金属蛋白酶有选择性的化合物。对于(但不限于)癌症(特别是预防或阻止肿瘤生长和转移)的治疗较佳的化合物是优先抑制明胶酶或Ⅳ型胶原酶的化合物。对于(但不限于)眼科疾病(特别是角膜溃疡、角膜愈合不良、黄斑变性和翼状胬肉)治疗较佳的化合物是广泛抑制金属蛋白酶的化合物。这些化合物以局部给药为佳，更佳是以滴剂或凝胶的形式给药。对于(但不限于)齿龈疾病(特别是牙周疾病和齿龈炎)的治疗较佳的化合物是优先抑制胶原酶的化合物。组合物本发明的组合物包含(a)安全有效量的式(Ⅰ)化合物；和(b)药学上可接受的载体。如上面所讨论的，已知许多疾病是由过量或多余的金属蛋白酶活性所介导的。它们包括肿瘤细胞转移、骨关节炎、类风湿性关节炎、皮炎和溃疡，尤其是角膜炎、对感染的反应和牙周炎等。因此，本发明化合物可用于治疗与该多余的活性有关的疾病。本发明化合物可因此制成用于治疗或预防这些疾病的药物组合物。使用标准的药物制剂技术，如Remingtong’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa.，最新版中公开的那些。式(Ⅰ)化合物的“安全有效量”是指可有效地抑制动物，较佳为哺乳动物，更佳为人受治疗者体内活性部位的金属蛋白酶而无过分的不良副作用(如毒性、刺激或变态反应等)的量，且用本发明的方式使用时，具有合理的利益/风险比。显而易见，具体的“安全有效量”将根据需治疗的具体疾病、患者的身体状况、疗程以及并行治疗(若有的话)的性质、使用的具体剂量形式、使用的载体、所含的式(Ⅰ)化合物的溶解性和组合物所需的剂量方案等因素而变化。除了主题化合物，本发明的组合物还包含药学上可接受的载体。此处使用的术语“药学上可接受的载体”是指适合施用于受治疗的动物，较佳为哺乳动物，更佳为人的一种或几种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包囊物质。此处所用的术语“相容的”是指组合物的组分能与主题化合物、且彼此之间能掺和，其掺和方式在通常使用的情况下基本上没有降低组合物药效的相互作用。药学上可接受的载体当然必须有足够高的纯度和足够低的毒性，使其适合施用于受治疗的动物，特别是哺乳动物。可充当药学上可接受的载体或其组分的物质有例如糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可豆油；多醇类、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如吐温；湿润剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂(tabletingagents)；稳定剂；抗氧剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲液。与主题化合物合用的药学上可接受的载体基本上根据化合物的给药方式加以选择。如果主题化合物是注射使用的，较佳的药学上可接受的载体是无菌生理盐水、与血相容的悬浮剂，其pH调节为约7.4。尤其是用于全身给药的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石粉、硫酸钙、植物油、合成油、多醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热原水。优选的用于胃肠外给药的载体包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在用于胃肠外给药的组合物中，药学上可接受的载体最好占组合物总重量的至少约90％。本发明组合物最好以单位剂量形式提供。此处使用的“单位剂量形式”一词是指含式(Ⅰ)化合物的适合于根据良好的医疗实践而以单次剂量施用于接受治疗的动物(较佳为哺乳类受治疗者)的本发明组合物。这些组合物宜含约5-1000mg、更好的约为10-500mg、还要好的约为10-300mg的式(Ⅰ)化合物。本发明组合物可以是适合于(例如)口服、直肠给药、局部给药、经鼻、经眼或胃肠外给药的任何形式。根据所需的具体给药途径，可使用本领域公知的各种药学上可接受的载体。它们包括固体或液体填充剂、稀释剂、表面活性剂、助水溶物和包囊物质。视需要，可包括基本不影响式(Ⅰ)化合物的抑制活性的药学活性物质。与式(Ⅰ)化合物一起使用的载体的量是足以提供施用每单位剂量的式(Ⅰ)化合物所需的实际量。制备可用于本发明方法的剂型的技术和组合物在下述文献中加以描述，它们均在此处引作参考ModernPharmaceutics,Chapters9and10(Banker&Rhodes,editors,1979)；Lieberman等，PharmaceuticalDosageForms:Tablets(1981)；和Ansel,IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms2dEdition(1976)。除了主题化合物，本发明的组合物还包含药学上可接受的载体。此处使用的术语“药学上可接受的载体”是指适合施用于哺乳动物的一种或几种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包囊物质。此处所用的术语“相容的”是指组合物的组分能与主题化合物、且彼此之间能掺和，其掺和方式在通常使用的情况下基本上没有降低组合物药效的相互作用。药学上可接受的载体当然必须有足够高的纯度和足够低的毒性，使其适合施用于受治疗的动物，特别是哺乳动物。可充分药学上可接受的载体或其组分的物质有例如糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可豆油；多醇类、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如吐温；湿润剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂(tabletingagents)；稳定剂；抗氧剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲液。与主题化合物合用的药学上可接受的载体基本上根据化合物的给药方式加以选择。如果主题化合物是注射使用的，较佳的药学上可接受的载体是无菌生理盐水、与血相容的悬浮剂，其pH调节为约7.4。可使用各种口服剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂和散剂等固体型。这些口服型包含安全有效量的，通常至少约5％、最好约为25-50％的式(Ⅰ)化合物。片剂可以是压制片、研制片、肠溶包衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多层压制片。片剂可含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、导流剂(flow-inducingagent)和熔化剂(meltingagent)。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、从非泡腾的颗粒剂恢复成的溶液和/或悬浮液以及从泡腾颗粒剂恢复成的泡腾制剂。液体口服制剂可含合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。适合于制备口服给药的单位剂量形式的药学上可接受的载体是本领域熟知的。片剂典型地包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、海藻酸和交联羧甲纤维素(croscarmelose)；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。助流剂(如二氧化硅)可用来改善粉状混合物的流动性能。为了外观好，可加入着色剂，如FD&C染料。甜味剂和调味剂(如天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、薄荷醇、薄荷和果味剂)对于可咀嚼片剂是有用的。胶囊典型地包含一种或几种上述固体稀释剂。载体组分的选择是根据第二位的考虑，如口味、费用和货架稳定性，它们对于本发明的目的不是关键的，并且可被本领域技术人员容易地进行制备。口服组合物还包括液体溶液、乳剂悬浮液等。适合于制备这些组合物的药学上可接受的载体是本领域熟知的。糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮液的典型载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液状蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液来说，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICELRC-59l、黄蓄胶和藻酸钠；典型的湿润剂包括卵磷酸和吐温80；典型的防腐剂包括羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可包含一种或几种组分，如上述甜味剂、调味剂和着色剂。还可用常规的方法，以pH或时间依赖性包衣剂对这些组合物进行包衣。从而使主题化合物在胃肠道内邻近所需局部给药的部位释放，或在不同的时间释放以延长所需的作用。这样的剂型典型地包含(但不限于)乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit包衣剂、蜡和紫胶的一种或几种。本发明的组合物可任意地包含其它活性药物。对于主题化合物全身给药有用的其它组合物包括舌下含片、颊含片和鼻用剂型。这些组合物典型地包含一种或几种水溶性填充物质，如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；粘合剂，如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。上述助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧剂和调味剂也可包含于其中。本发明组合物还可给治疗对象外用，即，将组合物直接放在或涂在治疗对象的表皮或上皮组织上，或通过药膏经皮给药。此类组合物包括例如洗剂、乳膏、溶液、凝胶和固体。这些外用组合物宜包含安全有效量(通常至少约为0.1％，最好约为1-5％)的式(Ⅰ)化合物。合适于外用的载体最好作为连续膜留在皮肤上并不会因出汗或在水中浸渍而除去。载体一般是有机质的并可将式(Ⅰ)化合物分散或溶解在其中。载体可包括药学上可接受的润滑剂、乳化剂、增稠剂和溶剂等。给药方法本发明还提供了治疗或防止与人或其他动物体内多余或不需要的金属蛋白酶活性相关的疾病，方法是给予所述患者安全有效量的式(Ⅰ)化合物。本文所用的术语“与多余或不需要的金属蛋白酶活性相关的疾病”是任何以蛋白质降解为特征的疾病。本发明的方法用于治疗上述疾病。本发明的式(Ⅰ)化合物和组合物能局部给药或全身给药。全身给药包括将式(Ⅰ)化合物引入体内组织的任何方法，例如关节内(尤其在治疗类风湿性关节炎中)、鞘内、硬膜外、肌内、经皮、静脉内、腹腔内、皮下、舌下、直肠和口服给药。本发明的式(Ⅰ)化合物最好进行口服给药。抑制剂给药的具体剂量、治疗时间与是局部治疗还是全身治疗之间是相互依赖的。剂量和治疗方案还取决于以下这些因素，例如采用的具体的式(Ⅰ)化合物、治疗的适应征、式(Ⅰ)化合物在要抑制的金属蛋白酶部位达到最低抑制浓度的能力、对象的个人属性(如体重)、对治疗方案的顺应性、治疗存在的任何副作用及其严重程度。通常，对于成年人(体重约为70公斤)，对于全身给药，每天应给予约5-3000毫克的式(Ⅰ)化合物，较佳的为5-1000毫克，更佳的为10-100毫克。应当理解，这些剂量只是作为例子，而每天给药可以根据上述因素的不同来调节。用来治疗类风湿性关节炎的较佳的给药方法是口服或经关节内注射的肠胃外给药。从现有技术中已知的和实践来看，用于肠胃外给药的所有制剂必须无菌。对于哺乳动物，尤其是人类(假定体重约为70公斤)，个体剂量宜在约10-1000毫克之间。全身给药的较佳方法是口服。个体剂量宜在约10-1000毫克之间，最好在10-300毫克之间。可用局部给药来全身输递式(Ⅰ)化合物，或用来局部治疗对象。打算局部给药的式(Ⅰ)化合物的量取决于以下这些因素，例如皮肤敏感程度、待治疗组织的类型和部位、待给药的组合物和载体(如果有的话)、待给药的特定式(Ⅰ)化合物、待治疗的特定疾病以及所需全身(与局部不同)效应的程度。通过采用寻靶配体，本发明的抑制剂可以瞄准金属蛋白酶积累的特定部位。例如，使抑制剂与抗体或其片段(抗体或其片段对肿瘤标记物有免疫反应性，这是制备免疫毒素中通常知道的)结合，从而可将抑制剂集中到肿瘤中所含的金属蛋白酶处。寻靶的配体也可以是对存在于肿瘤中的受体的合适的配体。可以采用能与目标组织的标记物发生特异性反应的任何寻靶配体。将本发明的化合物结合到寻靶配体上的方法是众所周知的，其与下述的与载体的结合类似。结合物可以如上所述那样进行配制和给药。对于局部性疾病，宜采用局部给药。例如，为了治疗溃疡的角膜，可以用诸如眼滴或气雾剂之类的制剂来直接用于受侵袭的眼睛。对于角膜的治疗，本发明的化合物也可配制成凝胶剂、滴剂或软膏剂，或可掺入胶原或亲水的聚合物眼罩中。该材料也可作为接触透镜或储液器或结膜下制剂掺入。对于治疗皮炎，化合物可以凝胶剂、糊剂、油膏剂或软膏剂形式局部和体表给药。治疗模式反映了疾病的病征，对于任何选定的途径，本领域中均有合适的制剂形式。当然，在前述所有内容中，本发明的化合物均可单独给药，或以混合物形式给药，组合物还包括适用于适应征的其它药物或赋形剂。本发明中的一些化合物还能抑制细菌金属蛋白酶。一些细菌金属蛋白酶可能与抑制剂的立体化学特征没有很大关系，但是却发现非对映体在灭活哺乳动物蛋白酶能力上有显著区别。抗体的制备和应用本发明的化合物也可用于免疫接种，以获得对本发明化合物有免疫专一性的抗血清。由于本发明的化合物相对小，因此它们能有利地结合到抗原中性载体(如常用的匙孔血蓝蛋白(KLH)或血清白蛋白载体)上。对于具有羧基官能团的那些本发明化合物，可用本领域中已知的方法来与载体结合。例如，可将羧基残基还原成醛，通过与蛋白质为基的载体中的侧链氨基反应来结合到载体上，然后任选地还原形成的亚氨键。也可用缩合剂(如二环己基碳二亚胺或其它碳二亚胺脱水剂)使羧基与侧链氨基反应。也可用接头化合物来实现结合均双官能(homobifunctional)和杂双官能接头均购自PierceChemicalCompany,Rochford,Ⅲ。然后将所得免疫原性配合物注射入合适的哺乳动物对象(如小鼠、兔等)中。合适的方法包括，根据促进血清中抗体产生的方案，在佐剂存在下重复注射入免疫原。用本发明的化合物作为抗原，很容易用该领域中标准的免疫测定方法来测定免疫血清的滴度。所得抗血清可以直接使用，或者通过收获外周血淋巴细胞、免疫接种动物的脾，使生产抗体的细胞无限化增殖，然后用标准的免疫测定方法来鉴定合适的抗体生产者，就可以获得单克隆抗体。然后，多克隆或单克隆的制剂可用于涉及本发明化合物的监测治疗或预防方案。可用本发明抗体制剂采用标准免疫测定方法来测试合适样品(如从血液、血清、尿或唾液中获得的样品)，以确定在治疗期不同时间时是否存在给予的抑制剂。本发明化合物也可用标准的结合方法与标记物(如闪烁扫描标记物，如锝99或Ⅰ-131)结合。给予患者标记过的化合物，以确定过量的一种或多种金属蛋白酶在体内的部位。这样，就能利用抑制剂选择性地结合金属蛋白酶的能力对这些酶分布进行原位作图。该方法还可用于显微解剖过程，标记过的本发明化合物可用于竞争性免疫测定。下列非限制性实施例描述了本发明的化合物、组合物及其应用。实施例化合物用适宜的1H和13CNMR、元素分析、质谱法和/或红外光谱进行分析。典型地，从钠和二苯甲酮中蒸馏出四氢呋喃(THF)，从氢化钙中蒸馏出二异丙胺，其它所有溶剂按照合适的级别购得。色谱法在合适的硅胶(70-230目；Aldrich)或(230-400目；Merck)上进行。薄层层析分析(TLC)在涂在玻璃上的硅胶板(200-300目；Baker)上进行，用UV或EtOH中的5％磷钼酸显色。实施例1-25下表显示按如下实施例1-19所述制得的混合物的结构<Ph=苯基Me=甲基实施例1a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-4R-羟基-吡咯烷将顺式-羟基-D-脯氨酸(50g,0.38mol)溶解在含有三乙胺(135ml,0.96mol)的水∶二噁烷(1∶1,300ml)中。将4-甲氧基苯基磺酰氯(87g,0.42mol)和2,6-二甲基氨基吡啶(4.6g,0.038mol)一起加入，在室温下搅拌混合物14小时。然后浓缩混合物并用乙酸乙酯稀释。分层，有机层用1NHCl洗涤两次，盐水洗涤一次，再用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得83g固体物质，将其溶解在甲醇(MeOH)(500ml)中。滴加亚硫酰氯(50ml)，搅拌所得混合物14小时。然后将混合物蒸干，用三氯甲烷研磨，获得白色固体，该固体足够纯，能够进行下一步而不需纯化。CI+MS:m/z(相对强度)316(M+H+,100),256(30),146(45)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基(Carboxamido)-(4S)-羟基吡咯烷将原料甲酯1a(361mg,1.15mmole)放在1ml甲醇中，用NH2OK(1.45ml,按Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成的0.86M甲醇溶液)并搅拌过夜。次日早晨浓缩和在EtOAc和1NHCl分配。有机层用盐水洗，以MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗物质，将其于-4℃用己烷∶乙酸乙酯重结晶，得到所需白色固体和回收油。ESIMS:m/s(相对强度)317(M+H+,100),334(M+NH4+,20),339(M+Na+,35)。实施例2a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-苯甲酰氧基吡咯烷将醇1a(780mg,2.48mmole)溶于5ml二氯甲烷。然后加入苯甲酸(604mg.4.95mmole)和三苯膦(779mg,2.98mmole)，再加入偶氮二羧酸二乙酯(429ml,2.73mmole)。3小时后，将反应混合物过滤，在滤液中加入硅胶以吸收溶质，将混合物浓缩至干。所得的固体混合物倾倒在快速硅胶柱上，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)，得到所需产物，为白色固体。CI+MS:m/z(相对强度)420.0(M++H,100),250.1(95),126.0(45)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-羟基吡咯烷将甲基苄基二酯2a(175g,0.418mmole)放在2.5ml甲醇中，用NH2OK(0.48ml,按Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成的0.86M甲醇溶液)并搅拌过夜。次日早晨，向混合物中加入干燥二氧化硅(1ml)，真空下除去溶剂。将干燥二氧化硅倾倒在快速硅胶柱上，接着以EtOAc:MeOH:HCO2H(90∶9∶1)洗脱，得到白色固体，将其用己烷∶乙酸乙酯(1∶5)重结晶，得到白色结晶。ESIMS:m/z(相对强度)317.1(M++H,100),339.1(M++Na,20)。实施例3a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2S)-甲氧甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷向反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(2.0g,11.0mmol)在10mlDMF中的溶液中加入2mlN-甲基吗啉和4-甲氧基苯磺酰氯，搅拌1小时。然后将溶液在乙酸乙酯和水中分配，用1NHCl、NaHCO3、NaCl洗涤，用硫酸镁干燥。用乙醇乙酯将粗产物作硅胶色谱分离，得到标题产物。CI+MS:m/z(相对强度)316(100,M++H,)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2S)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷将原料酯3a(500mg,1.6mmole)加到NH2OK(1.9ml，按Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制备的leq甲醇溶液)并搅拌15小时。蒸去溶剂，残渣溶于1N盐酸，用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发，残渣用乙酸乙酯∶己烷重结晶，得到标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)317.1(100,M++H),256(70)。实施例4a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2S)-甲氧甲酰基-(4S)-羟基吡咯烷向顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(2.0g,11.0mmol)在10mlDMF中的溶液中加入2mlN-甲基吗啉和4-甲氧基苯磺酰氯，搅拌1小时。然后将溶液在乙酸乙酯和水中分配，用1NHCl、NaHCO3、NaCl洗涤，用硫酸镁干燥。用乙酸乙酯将粗产物作硅胶色谱分离，得到标题产物。CI+MS:m/z(相对强度)316(100,M++H,)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2S)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-羟基吡咯烷将原料酯4a(500mg,1.6mmole)加到NH2OK(1.9ml，按Fieser&Fieser,Vol1.p478所述制备的leq甲醇溶液)，并搅拌15小时。蒸去溶剂，残渣溶于1N盐酸，用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发，残渣用乙酸乙酯∶己烷重结晶，得到标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)317.1(100,M++H),256(70)。实施例5a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羧基-(4S)-羟基吡咯烷将二酯2a(10g,24mmole)溶于水∶二噁烷(1∶10,50ml)中，在氢氧化锂一水合物(5g,120mmole)的存在下搅拌过夜。将混合物用1NHCl酸化，以乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发后得到固体物质，用乙酸乙酯∶己烷将其重结晶，得到标题产物，为白色固体。ESIMS:m/z(相对强度)302(M++H、100),318(M++NH3,30)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-甲氧基吡咯烷将羧酸5a(4.0g,13.2mmol)于室温下在THF中搅拌，然后缓缓加入氢化钠(1.58G,39.6mmol,3当量，在油中，60％)。当氢气停止产生后，向反应混合物中加入甲基碘(5.52g,39.6mmol,3当量)。室温下将反应混合物搅拌1小时。用水将反应混合物淬灭，然后用乙酸乙酯提取。有机提取物浓缩成油状物，加入甲醇和3滴浓盐酸。然后将溶液加热回流24小时。除去溶剂，产物用硅胶色谱法提纯(1/1己烷/乙酸乙酯，然后是100％乙酸乙酯)，得到所需要的甲酯，为白色结晶型固体。CI+MS:m/z(相对强度)330(M+,100)。C．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基(4S)-甲氧基吡咯烷将酯5b(0.50g,1.52mmole)放在2ml甲醇中，用NH2OK(2.5ml，按Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成的0.86M甲醇溶液)并搅拌过夜。将此溶液倒入水中，并酸化至pH～2。所得溶液用CH2Cl2提取，硫酸钠干燥，并浓缩成白色固体。从乙酸乙酯∶己烷(3∶1)中重结晶，完成所得固体的纯化，得到所需要的产物，为白色结晶型固体。ESIMS:m/z(相对强度)331.0(M+H+,100),348.0(M+NH4+,85),353.0(M+Na+,45)。实施例6a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰氨基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-三氟甲磺酰基吡咯烷将原料醇1a(221mg,0.702mmole)于氩气下放入干燥CH2Cl2中，并冷却至0℃。经注射器加入2,6-二甲基吡啶(326ml,2.81mmole)，接着缓慢注入三氟甲磺酸酐(153ml,0.912mmole)，将所得的黄色混合物于0℃搅拌1小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。有机层经硫酸镁干燥、过滤和蒸发。粗残渣用快速硅胶色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1至1∶1)洗脱，得到所需要的灰白色固体。Cl+MS:m/z(相对强度)411(M+NH4+,25)394(M++H,21),224(82),155(23),128(100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-(2-巯基-苯并噻唑基)吡咯烷将三氟甲磺酸酯(triflate)6a(145mg,0.353mmole)于氩气下溶于二氯甲烷(1ml)，经注射器加入2,6-二甲基吡啶(61ml,0.529mmole)，然后加入2-巯基苯并噻唑(65mg,0.388mmole)。一小时后，将硅胶(1.5ml)加到混合物中，蒸发至干。所得的固体混合物加到快速硅胶柱上，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1至1∶5)洗脱，得到纯标题化合物，为澄清的油状物。CI+MS:m/z(相对强度)465(M++H,10),300(38),240(13),168(21),150(33),136(100)。C．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(2-巯基-苯并噻唑基)吡咯烷制备1.76M羟胺钾的甲醇溶液。将此1.76M溶液(0.4ml,0.711mmol)直接加到甲酯6b(0.165g,0.356mmol)中，将反应混合物搅拌过夜。用1NHCl将溶液酸化，然后用乙酸乙酯提取3次，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用乙酸乙酯∶己烷∶甲酸(1∶1∶0.1)在硅胶上进行色谱分离，得到标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)466.0(M+H+,100),408.2(M+Na+,20)。实施例7a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-羟基吡咯烷将酸5a(4g,9.55mmol)溶于甲醇(50ml)，用亚硫酰氯(3ml)处理，搅拌过夜。然后将混合物蒸发至干，从乙酸乙酯∶己烷中重结晶，得到标题化合物，为白色固体。CI+MS:m/z(相对强度)316(M++H+,100)256(60),158(25),146(30)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-(2-巯基-苯并噻唑基)吡咯烷将原料醇7a(323mg,1.03mmol)溶解于4mlCH2Cl2中，向此混合物中加入三苯膦(351mg,1.35mmol)、2-巯基苯并噻唑(189mg,1.13mg)和偶氮二甲酸二乙酯(diazadicoorboxylate)(195mg,1.24mmol)，将混合物搅拌0.5小时，在混合物中加入5ml硅胶，然后浓缩至干。将干的残渣倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1至1∶4)，得到澄清的油状物。CI+MS:m/z(相对强度)465(M++H,5),300(20),150(25),136(100),128(25)。C．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-(2-巯基-苯并噻唑基)吡咯烷将甲酯7b(372mg,0.802mmol)置于1.5ml甲醇中，用NH2OK(1.4ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)，搅拌过夜。次日早晨，将干的二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干的二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脱，然后用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脱。所得的产物从氯仿中重结晶，得到白色结晶。ESIMS:m/z(相对强度)466.1(M+H+,100),488.0(M+Na+,12)。实施例8a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-〔(1N)-甲基-2-巯基咪唑基〕-吡咯烷将醇1a(700mg,2.22mmol)溶于12ml二氯甲烷。然后加入2-巯基-甲基咪唑(304mg,2.66mmol)和三苯膦(873mg,3.33mmol)，再加入偶氮二甲酸二乙酯(420ml.2.66mmol),3小时后，将反应混合物过滤，在滤液中加入硅胶以吸附溶质，将混合物浓缩至干。所得的固体混合物倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脱，得到所需的化合物，为白色固体。CI+MS:m/z(相对强度)412(M++H+,100)242(5),115(28)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-〔(1N)-甲基-2-巯基咪唑基〕-吡咯烷将酯8a(500mg,1.22mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(2.11ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干的二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(9∶1∶0.1)洗脱，得到白色结晶。ESIMS:m/z(相对强度)413(M+H+,100),435(M+Na+,20)。实施例9a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-〔(1N)-甲基-2-巯基咪唑基〕-吡咯烷将醇7a(700mg,2.22mmol)溶于12ml二氯甲烷。然后加入2-巯基-甲基咪唑(304mg,2.66mmol)和三苯膦(873mg,3.33mmol)，再加入偶氮二甲酸二乙酯(420ml,2.66mmol)，3小时后，将反应混合物过滤，在滤液中加入硅胶以吸附溶质，将混合物浓缩至干。所得的固体混合物倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脱，得到所需的化合物，为白色固体。CI+MS:m/z(相对强度)412(M++H+,100)242(5),115(28)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-〔(1N)-甲基-2-巯基咪唑基〕-吡咯烷将酯9a(500mg,1.22mmol)置于5ml甲醇中，用NH2OK(2.11ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(9∶1∶0.1)洗脱，得到白色结晶。ESIMS:m/z(相对强度)413(M+H+,100),435.0(M+Na+,20)。实施例10a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-苯氧基-吡咯烷将醇1a(1.3mg,4.12mmol)溶于3ml二氯甲烷。然后加入苯酚(0.8mg,8.24mmol)和三苯膦(2.16mg,8.24mmol)，再加入偶氮二甲酸二乙酯(1.2ml,7.84mmol),3小时后，将反应混合物过滤，浓缩成油状物。将其倾倒在快速硅胶柱顶上，用乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷(1∶3∶1)洗脱，得到所需的化合物，为油状物。CI+MS:m/z(相对强度)409(100,M++NH3)392(M++H)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-苯氧基-吡咯烷将甲酯10a(0.6mg,1.53mmol)置于3ml甲醇中，用NH2OK(5ml,1.7M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用甲酸∶乙酸乙酯(0∶1至3∶97)洗脱，得到0.36g泡沫状固体，从己烷∶乙酸乙酯中重结晶，得到所需的产物。ESIMS:m/z(相对强度)415(38,M+Na+),410(10,M++NH4),393(100,M+H)。实施例11a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-〔(4-苄氧基)-苯氧基〕-吡咯烷将三苯膦(2.5mg,9.51mmol)溶解在20mlTHF中。于0℃滴加偶氮二甲酸甲酯(1.9mg,9.51mmol)。搅拌30分钟后，滴加溶于15mlTHF的4-(苄氧基)苯酚(2.38g,11.9mmol)和醇la(1.5g,4.76mmol)溶液．将反应液于0℃搅拌30分钟，室温搅拌过夜，并浓缩成油状物。在硅胶上用快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，4∶1至1∶1)纯化粗产物，得到所需的产物。CI+MS:m/z(相对强度)498(100,M++H)328(24)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(苄氧基)-苯氧基吡咯烷将甲酯11a(0.7mg,1.4mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(8ml,1.7M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌3小时。次日早晨，将二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)及乙酸乙酯∶甲醇(1∶0至1∶1)洗脱，得到所需的产物，为白色泡沫状固体，ESIMS:m/z(相对强度)521(30,M+Na+).516(14,M++NH4),499(100,M+H)。实施例12a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-(3-N-苯基氨基)-苯氧基吡咯烷将三苯膦(2.5mg,9.52mmol)溶解在20mlTHF中。于0℃滴加偶氮二甲酸甲酯(1.9mg,9.52mmol)。搅拌30分钟后，滴加溶于15mlTHF的3-羟基二苯胺(2.2g,11.9mmol)和醇la(1.5g,4.76mmol)溶液。将反应液于0℃搅拌30分钟，室温搅拌2小时，并浓缩成油状物。在硅胶上用快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，7∶3至1∶1)纯化粗产物，得到所需的产物。CI+MS:m/z(相对强度)505(8,M++Na),483(100,M++H)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(3-N-苯基氨基)-苯氧基吡咯烷将甲酯12a(0.68G,1.38mmol)置于2ml甲醇中，用NH2OK(6ml,1.7M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)及乙酸乙酯∶甲醇(1∶0至9∶1)洗脱，得到所需的产物，为白色泡沫状固体。ESIMS:m/z(相对强度)506(36,M+Na+),484(100,M+H)。实施例13a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-(3-吡啶氧基)-吡咯烷将三苯膦(2.42mg,9.2mmol)溶解在20mlTHF中。于0℃滴加偶氮二甲酸甲酯(1.81mg,9.2mmol)。搅拌30分钟后，滴加溶于15mlTHF的3-羟基吡啶(1.32g,13.83mmol)和醇1a(1.5g,4.61mmol)溶液。将反应液于0℃搅拌30分钟，室温搅拌2小时，并浓缩成油状物。在硅胶上用快速色谱法(己烷/乙酸乙酯=1/1及乙酸乙酯)纯化粗产物，得到所需的产物。CI+MS:m/z(相对强度)393(100,M++H),279(88),223(70)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-苯氧基吡咯烷将甲酯13a(0.18g,0.46mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(0.5ml,1.7M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，然后用乙酸乙酯∶甲醇(1∶0至1∶1)洗脱，得到白色泡沫状固体，将其从二氯甲烷中重结晶，得到所需的产物，为白色固体。ESIMS:m/z(相对强度)432(10,M+K+),41(8,M+Na+),394(100,M+H)。实施例14a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-苯硫基(mercaptophenyl)吡咯烷将醇la(200mg,0.634mmol)溶于2ml二氯甲烷。然后加入苯硫酚(78mg,0.671mmol)和三苯膦(250mg,0.951mmol)，再加入偶氮二甲酸二乙酯(120ml,0.761mmol)，3小时后，将反应混合物过滤，在滤液中加入硅胶以吸附溶质，将混合物浓缩至干。所得的固体混合物倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脱，得到所需的白色固体。CI+MS:m/z(相对强度)408(M++H+,15),238(100),128(99),109(93)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-苯硫基吡咯烷将原料甲酯14a(169mg,0.415mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(0.725ml.0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，然后用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(9∶1∶0.1)洗脱，得到白色固体。ESIMS:m/z(相对强度)409.2(M+H,100),426.2(M+NH4,12),431.1(M+Na+,25)。实施例15a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰氨基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-甲磺酰基吡咯烷在Et3N(25ml)存在下，于室温下将原料醇1a(17.9mg,57mmol)置于干二氯甲烷(100ml)中。滴加甲磺酰氯(4.87ml,63mmol)，将所得的混合物搅拌过夜，次日早晨将混合物在水和乙酸乙酯中进行分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得的固体从乙酸乙酯∶己烷中重结晶，得到标题化合物，为白包棱晶。CI+MS:m/z(相对强度)411(M++NH4+,25),394(M++H,21),224(82),155(23),128(100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-(4-甲氧基-苯硫基)吡咯烷在室温下和氩气中，将原料甲酯15a(267mg,0.68mmol)和4-甲氧基苯硫酚(88ml,0.713mmol)溶解在THF(4ml)中，加入叔丁醇金属盐(78mg,0.713mmol)。将混合物搅拌一小时，然后在乙酸乙酯和1NHCl中进行分配。有机层用盐水洗涤、用硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到354mg残渣，将其进行快速硅胶色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(8∶1至2∶1)洗脱，得到标题化合物，为澄清的油状物。ESlMS:m/z(相对强度)438(M++H,50),268(100),208(21),155(81),128(79),109(45)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羟基氨甲酰基-(4S)-(4-甲氧基苯硫基)吡咯烷将原料甲酯15b(129mg,0.295mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(0.85ml.0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2至0∶1)洗脱，得到清晰的玻璃状物，通过真空下轻微加热膨松成泡沫状固体。ESIMS:m/z(相对强度)439(M++H,100),456(M++NH3,30)。实施例16a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-(3-甲氧基-苯硫基)吡咯烷在室温下和氮气中，将原料甲酯15a(267mg,0.68mmol)和3-甲氧基苯硫酚(88ml,0.713mmol)溶解在THF(4ml)中，加入叔丁醇金属盐(78mg,0.713mmol)。将混合物搅拌一小时，然后在乙酸乙酯和1NHCl中进行分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到残渣，将其进行快速硅胶色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(8∶1至2∶1)洗脱，得到标题化合物，为澄清的油状物。CI+MS:m/z(相对强度)438.0(M+H,17),268(100),155(65)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羟基氨甲酰基-(4S)-(3-甲氧基-苯硫基)吡咯烷将原料甲酯16b(1.58mg,0.361mmol)置于5ml甲醇中，用NH2OK(0.624ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(9∶1∶0.1)洗脱，得到白色固体。ESIMS:m/z(相对强度)439(M++H,10),456.0(M-+NH4+,40),461.0(M++Na+,27)。实施例17a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-乙氧基甲氧基吡咯烷边搅拌边将氯代乙基甲基醚(0.884ml,9.54mmol)滴加到甲酯1a(1.00g,3.18mmol)在CH2Cl2(12ml)和DIPEA(0.830ml)中的溶液中，搅拌16小时。追加CH2Cl2，用饱和硫酸氢钠洗涤混合物，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将干燥的物料用硅胶柱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脱，然后用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯洗脱，得到无色油状物。ESIMS:m/z(相对强度)374.02(M++H,100),391.03(M++NH3,70)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-乙氧基甲氧基吡咯烷将原料甲酯l7a(1.13g,3.03mmol)置于4ml甲醇∶四氢呋喃(1∶1)中，用NH2OK(4ml,1.25M甲醇溶液)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(2.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)洗脱，得到透明的玻璃状物，将其于真空下微热膨化成泡沫状固体。产物从冷乙酸乙酯∶己烷中重结晶，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相对强度)374.02(M++H,100),391.03(M++NH3,70)。实施例18a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-苄氧基甲氧基吡咯烷边搅拌边将苄基氯代甲基醚(2.25g,9.54mmol)滴加到甲酯1a(1.00g,3.18mmol)在CH2Cl2(12ml)和DIPEA(0.830ml,4.77mmol)中的溶液中，搅拌4天。追加CH2Cl2，用饱和硫酸氢钠洗涤混合物，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将干燥的物料用硅胶柱纯化，先用己烷再用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到无色油状物。ESIMS:m/z(相对强度)436.07(M++H,100),453.09(M++NH3,70)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羟基氨甲酰基-(4R)-苄氧基甲氧基吡咯烷将原料甲酯18a(1.00g,2.29mmol)置于2ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中，用NH2OK(2ml,1.25M甲醇溶液)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，得到透明的玻璃状物，将其于真空下微热干燥成泡沫状固体。将此产物从甲醇中重结晶，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相对强度)436.98(M++H,100),453.97(M++NH3,30)。实施例19a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基吡咯烷边搅拌边将氯代MEM(1.09ml,9.54mmol)滴加到醇1a(1.00g,3.18mmol)在CH2Cl2(12ml)和DIPEA(0.830ml,)中的溶液中，搅拌16小时。追加CH2Cl2，用饱和硫酸氢钠洗涤混合物，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将干燥的物料用硅胶柱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到无色油状物。ESIMS:m/z(相对强度)403.99(M++H,70),421.01(M++NH3,100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基吡咯烷将原料甲酯19(450mg,1.12mmol)置于2ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中，用NH2OK(2ml,1.25M甲醇溶液)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)洗脱，得到清晰的玻璃状物，将其于真空下微热干燥成泡沫状固体。将此产物从冷乙酸乙酯∶己烷中重结晶，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相对强度)405.05(M++H,100),422.01(M++NH3,20)。实施例20a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-硫代乙酰氧基吡咯烷将三苯膦(0.9g,3.42mmol)溶于12mlTHF。于0℃滴加偶氮二甲酸甲酯(0.54ml,3.42mmol)。搅拌30分钟后，滴加硫代乙酸(0.4ml,5.13mmol)和醇1a(0.54g,1.71mmol)在10mlTHF中的的溶液。于0℃搅拌反应液30分钟，室温下搅拌2小时，浓缩成油状物。将此粗物料用硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶己烷(1∶1)至二氯甲烷∶乙酸乙酯(50∶1)至二氯甲烷∶乙酸乙酯(25∶1))提纯，得到所需要的产物。ESIMS:m/z(相对强度)391(100,M++NH3),374(65,M++H)，b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羟基氨甲酰基-(4S)-巯基吡咯烷将硫代酯20a(0.4g,1.07mmol)置于2ml甲醇中，用氩气脱气。将NH2OK溶液(6.1ml,1.7M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)也脱气，加到硫代酯溶液中。搅拌2小时后，将反应液以1NHCl酸化，浓缩除去溶剂，然后在HCl和乙酸乙酯中进行分配。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩成油状物。此粗产物用硅胶快速色谱法(用1％甲酸(乙酸乙酯中)洗脱)纯化，得到所需要的产物。ESIMS:m/z(相对强度)333(90,M++H)。实施例21a．(±)-(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(3S)-苯基吡咯烷将(±)反式3-苯基脯氨酸(403mg,1.73mmol，如J.Med.Chem.1994,37,4371所述制成)溶于水∶二噁烷(1∶1,5ml)和三乙胺(0.6ml,4.33mmol)。滴加4-甲氧基苯基磺酰氯(393mg,1.9mmol)和2,6-二甲基氨基吡啶(催化剂)，将混合物于室温下搅拌14小时。浓缩后，用乙酸乙酯稀释混合物。分层，有机层用1NHCl洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到623mg固体物质，将其溶于甲醇(15ml)。滴加亚硫酰氯(1.5ml)，所得的混合物搅拌14小时。加入硅胶(4ml)，将混合物浓缩。所得的粉末倾倒在快速硅胶柱上，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脱，得到标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)376.1(M++H,100),316.1(22)。b．(±)-(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(3S)-苯基吡咯烷将甲酯21a(0.262g,0.699mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK溶液(1.2ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干燥二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空下除去溶剂。将干二氧化硅倾倒到快速硅胶柱顶上，接着用乙酸乙酯∶甲酸(2∶1-0∶1)洗脱，得到纯的白色固体，将其从CHCl3∶己烷(3∶1)中重结晶，得到白色结晶。ESIMS:m/z(相对强度)377.1(M++H,100),394.1(M++NH3,22)。实施例22a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羧基-(4R)-羟基吡咯烷将顺式-羟基D-脯氨酸(10g,0.38mol)溶于水∶二噁烷(1∶1,60ml)和三乙胺(25ml)。加入4-甲氧基苯基磺酰氯(17.4g,0.084mol)和2,6-二甲基氨基吡啶(0.92g,0.008mol)，将混合物于室温下搅拌14小时。然后将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释。分层，有机层用1NHCl洗涤2次、盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)302.2(M++H,100),319.3(M++NH4,85)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羧基-4-氧代-吡咯烷制备一批0.76M的Jones试剂。将羧基醇22a(10.0g,31.7mmol)溶于175ml丙酮，冷却至0℃。加入Jones试剂(420ml,317mmol)，室温下搅拌14小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取3次。有机层用水洗3次，氯化钠洗1次，用硫酸镁干燥，蒸发，将该物质从己烷∶乙酸乙酯中重结晶，得到纯的酮酸。ESIMS:m/z(相对强度)300.3(M++H,93),317.3(M++NH4,100)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4,4)-(R)-羟基-乙基吡咯烷将酮22b(0.500g,1.67mmol)置于10mlTHF中，冷却至-15℃。向此混合物中加入溴化乙基镁(3.67ml,1MTHF溶液，3.67mmol)。将混合物搅拌30分钟，这时，在1NHCl和乙酸乙酯中分配。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。然后将粗物料在含0.5mlSOCl2的甲醇中搅拌过夜，蒸发至干。将粗物料进行快速硅胶色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到纯的标题化合物。ESIMS:363.3(M++NH4,45),346.3(M++H,100)。d．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羟基氨甲酰基-(4,4)-(R)-羟基-乙基吡咯烷将甲酯22c(431mg,1.26mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK溶液(2ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干燥二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空下除去溶剂。将干的二氧化硅倾倒到快速硅胶柱顶上，接着用己烷∶乙酸乙酯∶甲酸(2∶1-0∶1)洗脱，得到纯的白色固体，将其从CHCl3∶己烷(3∶1)中重结晶，得到白色结晶。ESIMS:m/z(相对强度)362.2(M+NH3,60),345.2(M++H,100),327.2(15)。实施例23c．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4,4)-(R)-偕羟基-苯基吡咯烷如22c所述，将酮酸22b(441mg,1.47mmol)用溴化苯基镁(3.7ml,3.7mmol)处理，得到黑色残渣。然后用K2CO3(760mg,5.5mmol)和MeI(0.343ml,5.5mmol)在10mlDMF中的溶液处理45分钟。将混合物在乙酸乙酯和盐水中分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。然后将粗物料进行快速硅胶色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1至7∶3)洗脱，得到标题化合物，为棕色油状物。CI+MS:m/z(相对强度)409.4(M++NH4,100),392.4(M++H,75),374.4(65),204.2(72)。d．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4,4)-(R)-偕羟基苯基吡咯烷如关于22d所述的，将酯23a(174mg,0.445mmol)转化为标题异羟肟酸。ESIMS:m/z(相对强度)410.6(M++NH3,100),393.4(M++H,75),375.5(65)。实施例24a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-(4-辛基)苯氧基环丁胺将三苯膦(2.5g,9.51mmol)溶于20mlTHF。于0℃滴加偶氮二甲酸乙酯(1.9ml,9.51mmol)。搅拌30分钟后，滴加4-辛基苯酚(2.46g,11.9mmol)和醇1a(1.5g,4.76mmol)在20mlTHF中的的溶液。于0℃搅拌反应液30分钟，室温下搅拌过夜，浓缩成油状物。将此粗产物用硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)提纯，得到所需要的产物。CI+MS:m/z(相对强度)504(44,M++H),334(100)、b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰氨基-(2R)-羟基氨甲酰基-(4S)-(4-辛基)苯氧基吡咯烷将甲酯24a(1.1g,2.1mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK溶液(8ml,1.7M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理。搅拌30小时后，将二氧化硅加到混合物中，真空除去溶剂。将此干二氧化硅加到快速硅胶柱顶上，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5至90∶10)洗脱，得到0.6g(61％产率)所需要的产物，为白色泡沫状固体。ESIMS:m/z(相对强度)527(30,M++Na),522(25,M++NH4),505(100,M++H)。实施例25a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-4-氧代吡咯烷制备一批0.76M的Jone＇s试剂。将醇1a(10.0g,31.7mmol)溶于175ml丙酮并冷却至0℃。加入Jone＇s试剂(420ml,317mmol)，室温下搅拌14小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取3次。有机层用水洗涤3次，氯化钠洗涤1次，用硫酸镁干燥，蒸发。进行硅胶色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到纯混合物。回收起始物料。CI+MS:m/z(相对强度)314.0(M++H,100)、b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-3,3-二甲基-4-氧代吡咯烷在氩气氛围下，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(0.5M,10.2mmol)在20.5ml甲苯中的溶液冷却至0℃，加入10ml1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。将此混合物冷却至-78℃。然后滴加底物25a(800mg,2.56mmol)在20mlTHF中的溶液，所得的混合物搅拌1小时。加入碘代甲烷(1.59ml,25,6mmol)，将反应液于-78℃下搅拌，然后在乙酸乙酯和稀硫酸氢钾之间分配。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。然后粗油状物经快速硅胶色谱分离，用甲烷∶乙酸乙酯(3∶1至1∶1)洗脱，得到标题化合物。CI+MS:m/z(相对强度)359(M++NH4+,17),342(M++H,20),172(100)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-3,3-二甲基-(4R)-羟基吡咯烷将原料酮25b(241mg,0.70mmol)置于5ml甲醇中，于室温下用NaBH4(42mg,1.05mmol)处理。将混合物室温搅拌1小时，用1NHCl使反应终止。将混合物在1NHCl和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗油状物经快速硅胶色谱分离，得到标题化合物，为澄清的糖浆。1HNMR表明为(10∶1)非对映异构混合物。ESIMS:m/z(相对强度)346(M++H,100),363(M++NH3)。d．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-3,3-二甲基-(4R)-羟基吡咯烷如关于22d所述，将原料酯25c(90mg,0.26mmol)转化为标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)345.2(M++H,100),362.2(M++NH3,65),383.1(M++K,55)。实施例26-41在下面的实施例中，W和Z为氢，Y为OH,n为1,Ar为取代或未取代的苯基，X和Q指苯环上的取代基Me=甲基Et=乙基Bu=丁基实施例26a．(1N)-4-甲基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷将顺式-羟基-D-脯氨酸甲酯(303mg,2.09mmol)溶于DMF(3ml)和N-甲基吗啉(1ml)，在对甲苯磺酰氯(418g,2.19mmol)存在下，在室温下空气中搅拌14小时。然后将混合物在乙酸乙酯和1NHCl之间进行分配。分层，有机层用1NHCl洗涤1次，盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到341mg粗物料，将其作快速硅胶色谱分离，用己烷∶甲醇(19∶1)洗脱，得到所需要的物质，为白色固体。CI+MS:m/z(相对强度)300(M++H,60),240(28),146(88),126(100)、b．(1N)-4-甲基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷将甲酯26a(144mg,0.482mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK溶液(0.61ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理。搅拌过。次日早晨，将此物料浓缩并在乙酸乙酯和1NHCl之间进行分配。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到134mg粗物料，将其经快速硅胶色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱，得到所需要的产物，然后将其重结晶，得到所需要的白色固体。ESIMS:m/z(相对强度)301.0(M++H,100),318.0(M++NH4,35),322.8(M+Na+,70)。实施例27a．(1N)-3,4-二甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷将顺式-羟基-D-脯氨酸甲酯(2.71g,18.7mmol)溶于DMF(10ml)和N-甲基吗啉(5ml)，在3,4-二甲氧基苯磺酰氯(4.65g,19.6mmol)存在下，在室温下空气中搅拌14小时。然后将混合物在乙酸乙酯和1NHCl之间进行分配。分层，有机层用1NHCl洗涤1次，盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到3.98g粗物料，将其作快速硅胶色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1至1∶4)洗脱，得到所需要的物质，为白色固体。CI+MS:m/z(相对强度)346(M++H,100),286(20),146(15)。b．(1N)-3,4-二甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷将甲酯27a(250mg,0.724mmol)置于5ml甲醇中，用NH2OK溶液(1.25ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理。搅拌过。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脱，得到所需要的白色泡沫状固体。ESIMS:m/z(相对强度)347.0(M++H,100),369.1(M+Na+,45)。实施例28a．(1N)-(2-硝基-4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷将顺式-羟基-D-脯氨酸甲酯(3.02g,23.1mmol)溶于含三乙胺(7.9Ml,57.5mmol)的水∶二噁烷(1∶1,300ml)中。加入2-硝基-4-甲氧基苯磺酰氯(6.38g,25.4mmol)和2,6-二甲基氨基吡啶(281mg,2.31mmol)，将混合物于室温下搅拌14小时。然后将混合物浓缩和用乙酸乙酯稀释。分层，有机层用1NHCl洗涤2次，盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到7.06g固体物料，将其溶于甲醇(100ml)。滴加亚硫酰氯(10ml)，将所得的混合物搅拌14小时。然后将混合物蒸发至干，与氯仿一起研磨，得到带褐色的固体，其纯度足以进行下面的反应而无需纯化。CI+MS:m/z(相对强度)378(M++NH4+,40),361(M++H,100),331(12),301(43),144(95)。b．(1N)-(2-硝基-4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷将甲酯28a(300mg,0.833mmol)置于4ml甲醇中，用NH2OK溶液(1.44ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理。搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(8∶2∶0.1)洗脱，得到白色固体。ESIMS:m/z(相对强度)362.0(M++H,100),379.2(M++NH4+,7),384.1(M+Na+,55)。实施例29a．(1N)-(4-正丁氧基苯磺酰基)-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷将顺式-D-羟基脯氨酸甲酯(583mg,4.02mmol)溶于DMF(7ml)和N-甲基吗啉(3ml)中，在对正丁氧基苯磺酰氯(1.00g,4.02mmol)存在下室温搅拌14小时。然后将混合物在乙酸乙酯和1NHCl之间进行分配。分层，有机层用1NHCl洗涤1次，盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到1.2g粗物料，将其经快速硅胶色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1至1∶3)洗脱，得到的物质为白色固体。CI+MS:m/z(相对强度)358(M++H,100),298(23),146(53),114(24)。b．(1N)-(4-正丁氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷将甲酯29a(347mg,0.971mmol)置于2ml甲醇中，用NH2OK溶液(1.44ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理。搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(4∶1∶0.1)洗脱，得到白色固体。ESIMS:m/z(相对强度)359.1(M++H,100),381.1(M++Na,45)。实施例30a．(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-苯甲酰基吡咯烷将醇29a(200mg,0.56mmol)溶于1.5ml二氯甲烷中。然后加入苯甲酸(82mg,0.672mmol)和三苯膦(220mg,0.84mmol)，接着加入偶氮二甲酸二乙酯(106ml,0.672mmol)。3小时后，将反应混合物过滤，滤液中加入硅胶以吸附溶质，将混合物浓缩至干。所得的固体混合物倾倒在快速二氧化硅柱的顶上，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1至2∶1)，得到所需要的产物，为白色固体。CI+MS:m/z(相对强度)479.1(M++NH4+,55),462.0(M++H,30),250.0(100),126(38)。b．(1N)-(4-正丁氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-羟基吡咯烷将甲酯30a(154mg,0.334mmol)置于2ml甲醇中，用NH2OK溶液(1.0ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理。搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(9∶1∶0.1)洗脱，得到透明的玻璃样固体。ESIMS:m/z(相对强度)359(M++H,40),376(M++NH4+,30),381(M++Na,20)。实施例31a．(1N)-4-溴代苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷如关于化合物28a所述，从顺式-羟基-D-脯氨酸(4.43g,35.1mmol)和4-溴代苯磺酰氯制备标题酯。ESIMS:m/z(相对强度)364.0(M++H,95),366.0(M++H,95),381.0(M++NH3,98),383.0(M++NH3,100)b．(1N)-4-溴代苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷如关于化合物25所述，从酯31a(7.59g,20.9mmol)制备标题异羟肟酸。所得的物料从乙酸乙酯中重结晶。ESIMS:m/z(相对强度)365.1(M++H,98),367.1(M++H,100),382.2(M++NH4+,45),384.2(M++NH4+,45)。实施例32a．(1N)-2-甲基-4-溴代苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷如关于化合物28a所述，从顺式-羟基-D-脯氨酸(361mg,2.76mmol)和2-甲基-4-溴代苯磺酰氯制备标题酯。CI+MS:m/z(相对强度)397(M++NH3,100),395(M++NH3,95),380(M++H,50),378(M++H,45),317(35),300(20),146(40)。b．(1N)-2-甲基-4-溴代苯磺酰基-(2R)-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷如关于化合物28所述，从酯32a(271mg,0.72mol)制备标题异羟肟酸。所得的物料从水中重结晶。ESIMS:m/z(相对强度)398(M++NH3,85),396(M++NH3,80),379(M++H,90),381(M++H,100)。实施例33a．(1N)-2,4-二氯-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-羟基吡咯烷如关于化合物28a所述，从顺式-羟基-D-脯氨酸(500mg,3.8mmol)和2,4-二氯苯磺酰氯(1.03g,4.2mmol)制备标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)354.0(M++H,100),356.0(M++H,73),371.0(M++NH4+,78),373.0(M++NH4+,54).b．(1N)-2,4-二氯-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷如关于化合物28b所述，从酯33a(550mg,1.55mmol)制备标题酯。所得的物料从乙酸乙酯中重结晶。ESIMS:m/z(相对强度)355.1(M++H,100),372.2(M++NH4+,67)。实施例34a．4-(2-甲氧基乙氧基)-苯磺酰氯在机械搅拌下将二甲亚砜(400ml)冷却于冰/水浴中，加上氢氧化钾颗粒(118.2g,2.11mole)，接着加苯酚(94.1g,0.70mol)，然后快滴2-溴代乙基甲基醚(86ml,0.9mol)。将化合物搅拌15分钟，升温至室温，然后搅拌2小时。用1升冰/水稀释，用CH2Cl2提取2次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。产率超过100％，故将其放在氯仿中，用水洗涤2次，用盐水洗涤1次。同样地处理有机层，将浓缩物置于机械搅拌的5升烧瓶中的1.1升CH2Cl2中。滴加氯磺酸(140ml,2.1mole)，产生微热。当加入一半试剂后，观察到很多沉淀，所以将化合物再加1.1升CH2Cl2稀释。使所得的化合物在室温下搅拌16小时。然后倾倒在2升冰/水上。分层，水程用CH2Cl2提取两次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到所需要的物料，其纯度足以进行下面的反应，而无需提纯。ESIMS:m/z(相对强度)247.1(M++H,35),264.1(M++NH3,100),269.0(M++Na,45)。b．(1N)-4-(2-甲氧基乙基)苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷如关于化合物28a所述制备标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)360.1(M++H,85),377.1(M++NH4,100)。c．(1N)-4-(2-甲氧基乙基)苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷在NH2OK(3.6ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)的存在下，将原料甲酯34b(347mg,0.971mmol)搅拌过夜。然后将此溶液在0.1NHCl和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到710mg黄色固体，经快速硅胶色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇(1∶0-5∶1)洗脱，得到标题化合物，将其在真空下膨化成固态白色泡沫。ESIMS:m/z(相对强度)361.1(M++H,100),378.1(M++NH4,25)。实施例35a．(1N)-4-苯氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷如关于化合物28a所述，从顺式-D-羟基脯氨酸(5.00g,38.1mmol)和苯氧基苯磺酰氯(11.2g,42mmol，如R.J.CremlynetalinAust.J.Chem.,1979,32,445.52所述制成)制备标题化合物。此化合物经快速二氧化硅提纯，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1-1∶0)洗脱，得到标题化合物，为澄清的树胶。CI+MS:m/z(相对强度)378.11(M++H,100),395.11(M++NH3,40)。b．(1N)-4-苯氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷将原料酯35a(864mg,2.3mmol)置于6ml甲醇∶四氢呋喃(1∶1)中，用NH2OK(3ml,1.25M甲醇液)处理，搅拌过夜。次日早晨，将二氧化硅(1.5ml)加到化合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒到快速二氧化硅柱顶上，用乙酸乙酯洗脱，再用乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)洗脱，得到澄清的玻璃样物，将其在真空下微热，膨化成白色粉末。产物从冷甲醇中重结晶，得到标题化合物，为白色粉末。ESIMS:m/z(相对强度)379.10(M++H,100),396.10(M++NH3,10)。实施例36a．4-异丁氧基-苯磺酰氯如关于实施例34a所述，制备标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)245.1(M++H,50),262.1(M++NH3,100)。b．(1N)-4-异丁氧基-苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷如关于化合物25a所述，从顺式-羟基-D-脯氨酸(10.0g,76.3mmol)和磺酰氯36a(19.0g,76.3mmol)制备标题酯。ESIMS:m/z(相对强度)358.1(M++H,100),375.1(M++Na,45)。c．(1N)-4-异丁氧基-苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷将原料酯36b(1.5g,4.2mmol)置于7ml甲醇中，用NH2OK(7ml,1.25M甲醇液)处理，搅拌过夜。将形成的沉淀过滤，在水和乙酸乙酯之间进行分配加以提纯。有机层真空浓缩，从己烷∶乙酸乙酯中重结晶，得到纯物料。将有机滤液干燥，汇集滤液，通过干硅胶过滤，用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脱，产物从乙酸乙酯∶己烷中重结晶，得到额外的产物。ESIMS:m/z(相对强度)359.1(M++H,100),376.1(M++NH4,55),381.1(M++Na,15)。实施例37a．(1N)-2-甲基-4-溴代苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-(3-甲氧基苯硫基)-吡咯烷将原料醇32a(310mg,0.82mmol)置于5mlCH2Cl2和1ml三乙胺中，用甲磺酰氯(76μl,0.984mmol)处理。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在乙酸乙酯和1NHCl之间进行分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。然后在氩气中和室温下将粗残渣置于2.5mlTHF中，先用叔丁醇金属盐(50mg,0.45mmol)处理，再用3-甲氧基苯硫酚(110μl,0.90mmol)处理。将混合物搅拌16小时，然后在乙酸乙酯和1NHCl之间进行分配。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到一残渣，经快速硅胶色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到标题化合物，为澄清的玻璃样物。CI+MS:m/z(相对强度)517,519(M++NH3,92),500,502(M++H,48),439(30),422(20),141(50),128(100)。b．(1N)-2-甲基-4-溴代苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(3-甲氧基苯硫基)-吡咯烷将甲酯37a(101mg,0.202mmol)置于2ml甲醇∶THF(1∶1)中，用NH2OK溶液(2.0ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理。搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脱，得到79mg(79％)澄清的玻璃样固体。ESIMS:m/z(相对强度)501,503(M++H,65),518,520(M++NH3,100),523,525(M++Na,35)。实施例38a．(1N)-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(2-巯基苯并噻唑基)-吡咯烷将醇29a(200mg,0.56mmol)溶于2.5ml二氯甲烷。然后加入2-巯基苯并噻唑(113mg,0.672mmol)和三苯膦(220mg,0.84mmol)，再加入偶氮二甲酸二乙酯(106ml,0.672mmol)，3小时后，将反应混合物过滤，在滤液中加入硅胶以吸附溶质，将混合物浓缩至干。所得的固体混合物倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1至1∶1)洗脱，得到所需的产物。MSCI+:m/z(相对强度)507.0(M++H+,30),359.1(42),342.0(39),167.9(100),135.9(90)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(2-巯基苯并噻唑基)-吡咯烷将甲酯38a(214mg,0.422mmol)置于1.5ml甲醇中，用NH2OK(0.73ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脱，最后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(4∶1∶0.1)洗脱，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相对强度)508(M+H,100),532(M+Na+,32)。实施例39a．(1N)-2-硝基-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-甲氧甲酰基-(4S)-(2-巯基苯并噻唑基)-吡咯烷将醇28a(200mg,0.55mmol)溶于1.5ml二氯甲烷。然后加入2-巯基苯并噻唑(112mg,0.66mmol)和三苯膦(219mg,0.833mmol)，再加入偶氮二甲酸二乙酯(105ml,0.666mmol)，3小时后，将反应混合物过滤，在滤液中加入硅胶以吸附溶质，将混合物浓缩至干。所得的固体混合物倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1至1∶1)洗脱，得到所需的产物，为白色固体。CI+MS:m/z(相对强度)509.9(M++H+,30),315.0(18),294.9(18),167.9(100),135.9(95)。b．(1N)-2-硝基-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(2-巯基苯并噻唑基)-吡咯烷将甲酯39a(277mg,0.544mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(1.0ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脱，接着用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(9∶1∶0.1)洗脱，得到白色固体。ESIMS:m/z(相对强度)511.1(M++H,100),533.0(M+Na+,30)。实施例40a．(1N)-(4-正丁氧基苯磺酰基)-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-(4-甲氧基苯硫基)-吡咯烷将醇29a(178mg,0.499mmol)溶于2ml二氯甲烷。然后向此混合物中加入三苯膦(157mg,0.599mmol)、4-甲氧基苯硫酚(67ml,0.548mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(95mg,0.0548mmol)，搅拌3小时后，将3ml硅胶加到混合物中，将其浓缩至干。干的残渣倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1至1∶4)洗脱，得到澄清的油状物。CI+MS:m/z(相对强度)468(M++H+,48),301(43),272(46),187(65),109(100)。b．(1N)-(4-正丁氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(4-甲氧基苯硫基)-吡咯烷将甲酯40a(125mg,0.268mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(0.465ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1至0∶1)洗脱，得到白色固体。ESIMS:m/z(相对强度)481(M+H,10),498.1(M+NH4+,100),503.1(M+Na+,20)。实施例41a．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-甲氧甲酰基-(4S)-(3-吡啶氧基)-吡咯烷如关于13a所述，制备标题化合物。CI+MS:m/z(相对强度)468(M++H+,48),301(43),272(46),187(65),109(100)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(3-吡啶氧基)-吡咯烷如关于13b所述，制备标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)463.1(M+H,100),458.1(M+NH4+,60),517.8(M+Na+,15)。实施例42-61下面的实施例中，W和Z为氢，Y为OH,n为1,Ar为取代或未取代的苯基，X和Q是指苯环上的取代基实施例42a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-叠氮基吡咯烷在NaN3(695mg,10.7mmol)存在下，将原料甲磺酸酯15a(4.2g,10.7mmol)置于15ml干DMF中。所得的混合物55℃加热26小时，然后在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。所得的粗油状物经快速硅胶色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1-3∶1)，得到淡黄色油状物，放置后固化。CI+MS:m/z(相对强度)358(M++NH4+,50),341(M++H+,67),315(95),145(100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-氨基吡咯烷将原料叠氮化物42a(1.1g,3.48mmol)置于100mlEtOH:THF:HCO2H(5∶1∶0.1)中，在100mg10％Pd-C存在下，于室温和54psi氢气下氢化16小时。然后将混合物经硅藻土垫过滤，浓缩至油状物，从己烷∶乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物，为甲酸盐。CI+MS:m/z(相对强度)315(M++H,12),177(13),143(42),123(60),109(100)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-氨基吡咯烷将原料酯42b(500mg,1.59mmol)置于5ml甲醇中，用NH2OK(1.92ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1-3∶2)洗脱，得到白色固体。ESIMS:m/z(相对强度)316.3(M+H,100),333.3(M+NH4,15)。实施例43a．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-甲磺酰氧基-吡咯烷如关于化合物15a所述，将原料醇1a(6.78g,19.0mmol)转化为标题甲磺酸酯。CIMS:m/z(相对强度)453(M+NH4+,38),336(M++H,27),224(100),128(67)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-叠氮基-吡咯烷如关于化合物41a所述，将原料甲磺酸酯43a(5.85g,13.5mmol)转化为标题叠氮化物。ESIMS:m/z(相对强度)383.1(M++H,50),400.1(M+NH3,100)。c．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-氨基-吡咯烷将起始叠氮化物43a(4.65g,12.2mmol)置于含20ml乙酸的200mlMeOH中，在200mg10％Pd-C存在下，于室温和54psi氢气下氢化16小时。然后将混合物经硅藻土垫过滤，浓缩至油状物，置于甲醇中，与约50AmberliteIRA-68碱式树脂(用0.1NNaOH，水和MeOH预处理)一起搅拌，经玻璃料过滤，并吸附到二氧化硅塞上。然后经快速硅胶柱乙酸乙酯∶甲醇(1∶0-3∶1)洗脱，得到淡黄色油状物，静置后固化。CI+MS:m/z(相对强度)357(M++H,65),145(100)。d．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-氨基吡咯烷如关于化合物43c所述，将起始酯43c(234mg,356mmol)转化为标题化合物，然后再从水中重结晶纯化，得到白色结晶。ESIMS:m/z(相对强度)358(M++H)。实施例44a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-丙氨基-吡咯烷将起始胺42b(810mg,2.6mmol)溶于8ml甲醇，在丙醛(206ml,2.86mmol)、氰基硼氢钠(180mg,2.86mmol)、乙酸钠(810mg,9.9mmol)和25滴乙酸存在下搅拌48小时。将化合物蒸发至干，然后在稀碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配，有机层用碳酸氢钠洗涤2次，用盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到胶状油，该油澄清，足以进行下面的反应而无需进一步纯化。ESIMS:m/z(相对强度)357.3(M++H,100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-丙氨基吡咯烷将起始甲酯44a(11.3g,31.7mmol)置于30ml甲醇中，用NH2OK(38ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌16小时。次日早晨，将干二氧化硅(30ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用氯仿∶甲醇(8∶2)洗脱，得到淡黄色固体。将其置于甲醇中，在活性炭存在下搅拌1小时，然后经硅藻土过滤，蒸发，得到白色固体。ESIMS:m/z(相对强度)358.2(M+H,100),380.1(M+Na,5)。实施例45a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-正己氨基-吡咯烷将起始醇1a(300mg,0.951mmole)于氩气下放入CH2Cl2中，并冷却于0℃。经注射器加入2,6-二甲基吡啶(135μl,1.14mmole)，接着经注射器缓慢注入三氟甲磺酸酐(179ml,1.05mmole)。将混合物搅拌1小时，接着注入干的己胺(500μl,3.80mmol)，使混合物回至室温，搅拌14小时，加热回流4小时。加入硅胶(3ml)，将混合物蒸发至干。将干的粉末倾倒在快速硅胶柱顶上，以己烷∶乙酸乙酯(2∶1至1∶1)，得到无色玻璃样固体。CI+MS:m/z(相对强度)399(M++H,38),229(100),227(62)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(正己氨基)-吡咯烷将起始甲酯45a(88mg,0.221mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(0.381ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌16小时。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脱，得到白色泡沫状固体。ESIMS:m/z(相对强度)400.3(M+H,100),422.2(M+Na,12)。实施例46a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-2-苯乙基-氨基-吡咯烷如关于化合物44a所述，将伯胺42b(300mg,1mmol)用苯乙醛(0.13ml,1.1mmol)进行N-烷基化，得到所需要的胺，为澄清的胶状物，无需进一步纯化即可进行下面的反应。CI+MS:m/z(相对强度)419(M++H,38),249(20),249(19)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-2-苯乙基-氨基-吡咯烷如关于化合物45b所述，将起始甲酯46a(490mg,1mmol)转化为标题化合物，并经快速硅胶提纯，以乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脱，得到白色固体。ESIMS:m/z(相对强度)420.4(M+H,100)。实施例47a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-N,N-正丁基，正己基-氨基-吡咯烷如关于化合物44a所述，将起始胺45a(100mg,0.251mmol)转化为93mg(82％)标题化合物。CI+MS:m/z(相对强度)470(M++H,10),299(20),242(100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-N,N-正丁基，正己基-氨基-吡咯烷如关于化合物44b所述，将起始酯47a(80.5mg,0.172mmol)转化为56mg(69％)标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)469(M++H,42),299(100),242(28),172(46)。实施例48a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-甲磺酰氨基-吡咯烷将伯胺42b(502mg,1.60mmol)置于5ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺中，经注射器注入甲磺酰氯(200μl,2.58mmol)进行处理。将混合物搅拌2小时，然后在1NHCl和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到684mg粗物料，经快速硅胶色谱分离，以己烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶1)洗脱，得到二磺酰化的物质51a和一磺酰化的物质47a。CI+MS:m/z(相对强度)410(M++NH4,15),393(M++H,10),203(100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)甲磺酰氨基-吡咯烷如关于化合物45b所述，将起始酯48a(354mg,0.903mmol)转化为标题化合物，并作色谱分离。然后从乙腈/水中重结晶，得到淡黄色结晶。ESIMSm/z(相对强度)394(M++H,60),411(M++NH4,100)。实施例49a．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-甲磺酰氨基-吡咯烷将伯胺43c(21.3g,60mmol)置于120ml二氯甲烷和36ml三乙胺中，于0℃滴加甲磺酰氯(5.1ml,66mmol)进行处理。将混合物温热至室温1小时，然后吸附到二氧化硅上，蒸发至干，经快速硅胶柱分离，以己烷∶乙酸乙酯(4∶1-1∶1)洗脱，得到标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)452(M++NH3,12),435(M++H,9),223(100)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-甲磺酰氨基-吡咯烷将起始酯49a(21.4g,49.2mmol)置于60ml甲醇∶THF(1∶1)中，用NH2OK(59ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(45ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脱，得到白色泡沫状固体。将此物质加热至60℃共48小时，白色固体杂质升华掉，留下淡黄色粉末。ESIMS:m/z(相对强度)453.08(M++NH3,50),436.05(M++H,100)。实施例50a．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-〔(1N)-甲基-3-咪唑基〕-磺酰氨基-吡咯烷将伯胺43c(232mg,0.906mmol)置于3ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺中，于室温下用1N-甲基-3-咪唑基磺酰氯(280mg,1.55mmol)进行处理。将混合物搅拌16小时，然后吸附到二氧化硅上，蒸发至干，经快速硅胶柱分离，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脱，得到标题化合物，为澄清的油状物，含约20摩尔％起始磺酰氯。此物质可不作进一步提纯用于下面的反应。ESIMS:m/z(相对强度)501(M++H,70),357(45),289(82),162(100)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-〔(1N)-甲基-3-咪唑基〕-磺酰氨基-吡咯烷如关于化合物45b所述，将起始酯50a(236g,0.471mmol)转化为标题化合物，得到262mg黄色油状物，用反向制备HPLC进一步提纯，得到纯的固体。ESIMS:m/z(相对强度)502.2(M++H)。实施例51a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-N-(3-吡啶基)-甲基-氨基吡咯烷如关于化合物44a所述，将伯胺42b(810mg,2.6mmol)用3-吡啶甲醛(270μl,2.86mmol)进行N-烷基化，得到所需要的胺，为澄清的胶状物，经快速硅胶提纯，以乙酸乙酯∶甲醇(1∶0-9∶1)洗脱，得到白色固体。CIMS:m/z(相对强度)406(M++H,100),236(45),234(48)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-N,N-(3-吡啶基甲基)-(甲磺酰基)-氨基-吡咯烷将仲胺51a(7.80mg,19.3mmol)置于含催化剂量2,5-二甲氨基-吡啶的85ml二氯甲烷和11ml三乙胺中，用甲磺酰氯(4.5ml,57.8mmol)室温处理。将混合物搅拌16小时，然后吸附到二氧化硅上，蒸发至干，通过快速硅胶柱、以乙酸乙酯∶甲醇(0∶1-9∶1)洗脱，得到标题化合物，为黄色泡沫状固体。CIMS:m/z(相对强度)484(M+H,30),406(10),314(40),234(90),187(42),102(100)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-N,N-(3-吡啶基甲基)-(甲磺酰基)-氨基吡咯烷如关于化合物45b所述，将起始酯51b(6.33g,13.1mmol)转化为相应的异羟肟酸，经快速硅胶色谱分离，以乙酸乙酯∶甲醇(1∶0-4∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色粉末。ESIMS:m/z(相对强度)484.9(M++H,100),506.9(M++NH3,10)。实施例52a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-双-(N-甲磺酰基)-氨基-吡咯烷从48a中的粗混合物中分离到标题化合物。CIMS:m/z(相对强度)488.3(M++NH4+,15),471.3(M++H,10)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-双-(N-甲磺酰基)-氨基-吡咯烷如关于化合物48b所述，将起始酯52a(94mg,0.20mmol)转化为相应的异羟肟酸，经快速硅胶色谱分离，以乙酸乙酯∶甲醇(1∶0-5∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体。ESIMS:m/z(相对强度)489.3(M++NH4+,55),472.3(M++H,100)。实施例53a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-N-(甲磺酰基)-丙氨基吡咯烷如关于化合物48a所述，将起始胺44a(783mg,2.20mmol)转化为标题化合物。CIMS:m/z(相对强度)452(M++NH4+),435(M++H,75),265(100),155(75),126(40)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-N-(甲磺酰基)-丙氨基吡咯烷如关于化合物48b所述，将起始酯53a(614mg,1.41mmol)转化为标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)452.9(M++NH4+,100),435.8(M++H,55)。实施例54a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-4-甲氧基苯磺酰氨基-吡咯烷如关于化合物48a所述，用对甲氧基苯磺酰氯(316mg,1.53mmol)将伯胺42b(400mg,1.27mmol)转化为标题化合物。CI+MS:m/z(相对强度)502(M++NH4+,12),485(M++H,10),315(100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-4-甲氧基苯磺酰氨基-吡咯烷如关于化合物48b所述，将起始酯54a(480mg,0.99mmol)转化为相应的异羟肟酸，通过快速硅胶柱，以乙酸乙酯∶甲醇∶甲酸(1∶0∶0-4∶1∶0.1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体，从乙腈∶水中重结晶，得到白色结晶。ESIMS:m/z(相对强度)486(M++H,100),503(M++NH4,30)。实施例55a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-(1-氧代己基)-氨基吡咯烷如关于化合物48a所述，用己酰氯(268μl,1.91mmol)将伯胺42b(500mg,1.59mmol)转化为标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)413.2(M++H,70),430.2(M++NH4,10)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(1-氧代己基)-氨基吡咯烷如关于化合物48b所述，将起始酯55a(560mg,1.35mmol)转化为相应的异羟肟酸，通过快速硅胶柱，以乙酸乙酯∶甲醇∶甲酸(1∶0∶0-4∶1∶0.1)洗脱，得到标题化合物，为淡橙色粘稠汁液，不能固化。ESIMS:m/z(相对强度)431.4(M++NH4+,25),414.4(M++H,35),102(100)。实施例56a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-对联苯酰氨基吡咯烷如关于化合物48a所述，用联苯酰氯(761mg,3.51mmol)将伯胺42b(1.00g,3.19mmol)转化为标题化合物。CI+MS:m/z(相对强度)4.95(M++H,30),325(100),198(55),155(27)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羟基氨甲酰基-(4S)-对联苯酰氨基吡咯烷如关于化合物48b所述，将起始酯56a(200mg,0.404mmol)转化为相应的异羟肟酸，通过快速硅胶柱，以乙酸乙酯∶甲醇(1∶0∶0-9∶1)洗脱，得到129mg(65％)标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)496.0(M++H,100),513.0(M++NH4+,60),517.8(M++Na,15)。实施例57a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-甲基氨甲酰-氨基吡咯烷将起始胺42b(470mg,1.49mmol)置于含1ml三乙胺和催化剂量DMAP的4ml二噁烷中，然后用异氰酸甲酯(106μl,1.80mmol)处理，室温搅拌16小时。然后将混合物在乙酸乙酯和1NHCl之间进行分配，有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。然后将残渣作快速硅胶色谱分离，以己烷∶乙酸乙酯(1∶2-0∶1)洗脱，得到白色固体。CI+MS:m/z(相对强度)389(M++NH4+,5),372(M++H,25),202(100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羟基氨甲酰基-(4S)-甲基氨甲酰-氨基吡咯烷如关于化合物48b所述，将起始酯57a(351mg,0.95mmol)转化为相应的异羟肟酸，通过快速硅胶柱，以乙酸乙酯∶甲醇(8∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体，从乙腈∶水中重结晶，得到白色结晶。ESIMS:m/z(相对强度)411.0(M++K,30),373.1(M++H,100),316(32)。实施例58a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-N-(1-氧代-2R-苄氧基-丙基)-氨基吡咯烷在1.5mlN-甲基吗啉、EDAC(568mg,2.96mmol)和HOBT(599mg,4.44mmol)存在下，将起始胺42b(465mg,1.48mmol)和起始L-o-苄基乳酸置于4mlDMF中。所得混合物室温搅拌16小时。然后在1NHCl和乙酸乙酯之间进行分配，有机层用稀NaHCO3溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。然后将粗残渣作色谱分离，以己烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶3)洗脱，得到标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)477.2(M++H,100),494.2(M++NH3,10)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羟基氨甲酰基-(4S)-N-(1-氧代-2R-苄氧基-丙基)-氨基吡咯烷将起始甲酯58b(480mg,1.01mmol)置于2ml甲醇中，用NH2OK(2.5ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(3ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用乙酸乙酯∶甲醇(1∶1-4∶1)洗脱，得到338mg(70％)白色泡沫状固体。ESIMS:m/z(相对强度)478.3(M++H,100),500.2(M++Na,12)。实施例59a．2R-苄氧基-3-苯基丙酸将氢化钠(2.9g,120mmol)用己烷洗两次，覆以50mlDNF。然后分批加入L-3-苯基乳酸(5g,30.1mmol)，停止起泡后，将混合物加热到55℃，保持1小时。然后将混合物冷却至0℃，滴加苄基溴(4.3ml,36.1mmol)。将混合物加热至60℃，保持3小时，然后在己烷∶乙酸乙酯(1∶1)和1NHCl之间进行分配。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残渣经快速硅胶色谱分离，以己烷∶乙酸乙酯(9∶1-0∶1)洗脱，得到无色油状物。ESIMS:m/z(相对强度)274.3(M++NH3,100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-N-(1-氧代-2R-苄氧基-3-苯基丙基)-氨基吡咯烷在1mlN-甲基吗啉、EDAC(979mg,5.10mmol)和HOBT(1.03mg,7.65mmol)存在下，将起始胺44a(800mg,2.55mmol)和起始苄基乳酸59a(784mg,3.06mmol)置于5mlDMF中。将所得混合物室温搅拌16小时。然后在1NHCl和乙酸乙酯之间进行分配，有机层用稀碳酸氢钠洗涤一次、盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。然后将粗残渣作色谱分离，以己烷∶乙酸乙酯(8∶1-1∶1)洗脱，得到标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)553.2(M++H,100),570.3(M++NH3,18)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羟基氨甲酰基-(4S)-N-(1-氧代-2R-苄氧基-3-苯基丙基)-氨基吡咯烷将起始甲酯59b(700mg,1.27mmol)置于2ml甲醇中，用NH2OK(2.5ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(3ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脱，得到白色泡沫状固体。ESIMS:m/z(相对强度)553.3(M++H,100),576.3(M++Na,23)。实施例60a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-N-(1-氧代-2R-苄氧基-丙基)-丙基-氨基吡咯烷在1mlN-甲基吗啉、EDAC(687mg,3.58mmol)和HOBT(762mg,5,37mmol)存在下，将起始胺44a(636mg,1.79mmol)和起始L-o-苄基乳酸(390mg,2.15mmol)置于5mlDMF中。将所得混合物室温搅拌16小时。然后在1NHCl和乙酸乙酯之间进行分配，有机层用稀碳酸氢钠洗涤一次、盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和蒸发。然后将粗残渣作色谱分离，以己烷∶乙酸乙酯(8∶1-1∶1)洗脱，得到标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)595.2(M++H,100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-N-(1-氧代-2R-羟基-丙基)-丙基-氨基吡咯烷将起始醚60a(700mg,1.35mmol)置于含催化剂10％Pd-C和硫酸的25ml甲醇中，在Parr仪中于54psi氢化3小时。然后通过硅藻土垫过滤，蒸发至干，经快速硅胶色谱分离，得到澄清的胶状物。ESIMS:m/z(相对强度)492.3(M++H,100),446.3(M++NH3,12)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-N-(1-氧代-2R-羟基丙基)-丙基-氨基吡咯烷将起始甲酯60b(331mg,0.771mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(1.23ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(3ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脱，得到白色泡沫状固体。ESIMS:m/z(相对强度)519.3(M++H,100),536.3(M++NH3,60)。实施例61a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-N,N-(1-氧代-2R-苄氧基-3-苯基丙基)-丙基-氨基吡咯烷将酸59a(530mg,1.68mmol)置于15ml二氯甲烷中，用草酰氯(293μl,3.37mmol)处理。加入催化剂滴DMF，将混合物共搅拌3.5小时，然后蒸发至干。将残渣置于15ml二氯甲烷中，加到起始胺44a(449ml,1.26mmol)在10ml二氯甲烷和2ml三乙胺的溶液中。所得的混合物搅拌16小时，然后在乙酸乙酯和1NHCl之间进行分配，有机层用1NHCl洗涤一次、碳酸氢钠洗涤两次、盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到740mg粗胶状物。然后经快速硅胶色谱分离，以己烷∶乙酸乙酯(4∶1-1∶2)洗脱，得到淡黄色胶状物。ESIMS:m/z(相对强度)595.2(M++H,100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-N-(1-氧代-2R-羟基-3-苯基丙基)-丙基-氨基吡咯烷将起始醚61a(480mg,0.807mmol)置于含催化剂10％Pd-C和硫酸的20ml甲醇中，在Parr仪中于50psi氢化16小时。然后通过硅藻土垫过滤，蒸发至干，经快速硅胶色谱分离，得到澄清的胶状物。ESIMS:m/z(相对强度)505.3(M++H,100),522.3(M++NH3,15)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-N-(1-氧代-2R-羟基-3-苯基丙基)-丙基-氨基吡咯烷将起始甲酯61b(307mg,0.608mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(1.23ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(3ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脱，得到白色泡沫状固体。ESIMS:m/z(相对强度)506.3(M++H,100),526.3(M++Na,12)。实施例62-63在下面的实施例中，W和Z为氢，Y为OH,n为1,Ar为取代或未取代的苯基，X和Q表示苯环的取代基实施例62a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-1-哌啶基-吡咯烷在戊二醛(glutonicdiadehyde)(961mg,50wt％水溶液，4.8mmol)、氰基硼氢钠(503mg,8mmol)、乙酸钠(1g)和1ml乙酸存在下，将起始胺42b(1.00g,3.19mmol)溶于10ml甲醇中，搅拌16小时。将混合物蒸发至干，然后在稀碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配，有机层用碳酸氢钠洗涤两次、盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到透明的无色玻璃状物。然后经快速硅胶色谱分离，以己烷∶乙酸乙酯(4∶1-1∶1)洗脱，得到所需要的产物，为澄清的玻璃状物。ESIMS:m/z(相对强度)383(M++H,100),211(38)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-1-哌啶基-吡咯烷将起始甲酯62a(1.00g,2.62mmol)置于3ml甲醇中，用NH2OK(4ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(4ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用乙酸乙酯∶甲醇(1∶0-4∶1)洗脱，得到淡橙色固体。ESIMS:m/z(相对强度)384(M++H,100),406(M++Na,82),422(M++K,65)。实施例63a．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-1-哌啶基-吡咯烷将起始胺43c(1.06g,1.88mmol)置于10mlDMF和1.5mlNEt3中，用2ml2-溴代乙醚处理。然后将所得的混合物于60℃加热16小时，并在稀碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配，有机层用硫酸镁干燥，过滤和蒸发，粗残渣经快速硅胶色谱分离，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脱，得到标题化合物，为澄清的油状物。ESIMS:m/z(相对强度)425(M++H)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-1-哌啶基-吡咯烷将起始甲酯63a(851mg,2.01mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(0.381ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用乙酸乙酯∶甲醇(1∶0-9∶1)洗脱，得到543mg(64％)淡橙色固体。将其从己烷∶乙酸乙酯中重结晶，得到淡橙色固体。ESIMS:m/z(相对强度)426.1(M++H)。实施例64a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-吗啉代吡咯烷将起始胺42b(590mg,1.88mmol)置于4mlDMF和1mlNEt3中，用1ml2-溴代乙醚处理。然后将所得的混合物于60℃加热3小时，并在稀碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配，有机层用硫酸镁干燥，过滤和蒸发，粗残渣经快速硅胶色谱分离，以己烷∶甲醇(9∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体。ESIMS:m/z(相对强度)385.1(M++H)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-吗啉代-吡咯烷如关于63b所述，将起始甲酯64a(310mg,0.86mmol)在4ml甲醇中，用NH2OK(2ml,1.25M甲醇溶液)处理，得到的物料在真空下膨化成白色固体，不再重结晶。ESIMS:m/z(相对强度)386.1(M++H,100),565.1(12),408.1(M++NH4+,7),218.1(20),202.1(13)。实施例65a．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-吗啉代吡咯烷如关于化合物63a所述，将起始胺43c(7.2g,20.2mmol)置于含2-溴代乙醚的50mlDMF和15mlEt3N中，转化成标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)427.18(M++H)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-吗啉代-吡咯烷如关于63b所述，将起始甲酯65a(6.5g,15.2mmol)在20ml甲醇中，用NH2OK(24ml,1.25M甲醇溶液)处理，得到的物料在真空下膨化成白色固体，不再重结晶。ESIMS:m/z(相对强度)428.08(M++H,100),450.07(M++Na,8),465.99(M++K,15)。实施例66a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-(4,4-二氧代硫(dioxythio)-吗啉代)-吡咯烷如关于化合物63a所述，将起始胺42b(560,1.79mmol)置于含二-2-溴代乙基砜(500mg,1.79mmol)的10mlDMF和1mlN-甲基吗啉中，转化成标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)433.1(M++H)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(4,4-二氧代硫-吗啉代)-吡咯烷如关于63b所述，将起始甲酯66a(420mg,976mmol)转化为标题化合物。然后将其从乙酸乙酯∶甲醇中重结晶，得到第一批结晶和第二批结晶。ESIMS:m/z(相对强度)434.0(M++H,100),456.0(M++Na,32)。实施例67a．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-(4,4-二氧代硫-吗啉代)-吡咯烷如关于化合物63a所述，将起始胺43c(1.00g,2.81mmol)置于含二-2-溴乙基砜(750mg,2.68mmol)的5mlDMF和2mlN-甲基吗啉中，转化成标题化合物。ESlMS:m/z(相对强度)475.0(M++H)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(4,4-二氧代硫-吗啉代)-吡咯烷如关于63b所述，将起始甲酯67a(1.01g,2.83mmol)用NH2OK(4ml,1.25M甲醇溶液)处理，得到的物料在真空下膨化成白色固体，不再重结晶。ESIMS:m/z(相对强度)476.1(M++H,100),498.1(M++Na,22)。实施例68a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙酰基)-吡咯烷在搅拌下，将偶氮二甲酸二乙酯(1.8ml,11.42mmol)加到起始醇1a(3.0g,9.51mmol)、三苯膦(3.74g,9.51mmol)和1-甲基乙内酰脲(1.3g,11.42mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液中，室温搅拌16小时。然后将混合物经快速硅胶色谱分离，以己烷、然后己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到无色玻璃样物，将其从甲醇中重结晶，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相对强度)412.1(M++H,100),429.1(M++NH3,45)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙酰基)-吡咯烷将起始甲酯68a(500mg,1.22mmol)置于7ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中，用NH2OK(2.5ml,1.25M甲醇溶液)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到澄清的玻璃样物，将其在真空下微热膨化成泡沫状固体。将此产物从冷甲醇中重结晶，得到白色固体。ESIMS:m/z(相对强度)413.0(M++H,100),430.0(M++NH3,55)。实施例69a．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙酰基)-吡咯烷在搅拌下，将偶氮二甲酸二乙酯(1.6ml,8.53mmol)加到起始醇29a(3.05g.9.51mmol)、三苯膦(3.36g,12.80mmol)和1-甲基乙内酰脲(1.17Mg,10.24mmol)在60ml二氯甲烷中的溶液中，室温搅拌16小时。然后将混合物经快速硅胶色谱分离，以己烷、然后己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到无色胶状物，将其从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相对强度)454.05(M++H,100),471.05(M++NH3,30)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙酰基)-吡咯烷将起始甲酯69a(500mg,1.22mmol)置于7ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中，用NH2OK(2.5ml,1.25M甲醇溶液)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脱，得到澄清的玻璃样物，将其在真空下膨化成泡沫状固体。将此产物从冷甲醇中重结晶，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相对强度)455.0(M++H,100),472.0(M++NH3,50)。实施例70a．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-1N-(3N-烯丙基脲基乙酰基)-吡咯烷在搅拌下，将偶氮二甲酸二乙酯(1.1ml,6.98mmol)加到起始醇1a(2.08g,5.82mmol)、三苯膦(2.29g,8.73mmol)和1-烯丙基乙内酰脲(979mg,6.98mmol)在40ml二氯甲烷中的溶液中，室温搅拌16小时。然后将混合物经快速硅胶色谱分离，以己烷∶乙酸乙酯(8∶2)、然后以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到无色胶状物。ESIMS:m/z(相对强度)480.0(M++H,100),497.0(M++NH3,20)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-1N-(3N-烯丙基脲基乙酰基)-吡咯烷将起始甲酯70a(549mg,1.15mmol)置于2ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中，用NH2OK(1.5ml,1.25M甲醇溶液)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)洗脱，得到澄清的玻璃样物，将其在真空下微热膨化成泡沫状固体。将此产物从冷甲醇中重结晶，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相对强度)481.2(M++H,100),498.2(M++NH3,60)。实施例71a．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-1N-(4-二甲基脲基乙酰基)-吡咯烷在搅拌下，将偶氮二甲酸二乙酯(0.530ml,3.36mmol)加到起始醇29a(1.00g,2.80mmol)、三苯膦(1.10g,4.20mmol)和5,5-二甲基乙内酰脲(430mg,3.36mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中，室温搅拌16小时。然后将混合物经快速硅胶色谱分离，以己烷∶乙酸乙酯(8∶2)、然后以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到无色胶状物。ESIMS:m/z(相对强度)468.1(M++H,100),485.1(M++NH3,30)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-1N-(4-二甲基脲基乙酰基)-吡咯烷将起始甲酯71a(754mg,1.61mmol)置于2ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中，用NH2OK(2.0ml,1.25M甲醇溶液)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、然后用己烷∶乙酸乙酯(2∶8)、最后用乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)洗脱，得到澄清的玻璃样物，将其在真空下微热膨化成泡沫状固体。将此产物从冷甲醇中重结晶，得到标题化合物，为白色粉末。ESIMS:m/z(相对强度)469.0(M++H,100),486.0(M++NH3,10)。实施例72a．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-1N-(4S-甲基脲基乙酰基)-吡咯烷在搅拌下，将偶氮二甲酸二乙酯(0.530ml,3.36mmol)加到起始醇29a(1.00g,2.80mmol)、三苯膦(1.10g,4.20mmol)和(L)-5-甲基乙内酰脲(383mg,3.36mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中，室温搅拌16小时。然后将混合物经快速硅胶色谱分离，以己烷∶乙酸乙酯(8∶2)、然后以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到无色胶状物。然后在第二个柱上再提纯，先以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、再以乙酸乙酯∶己烷(8∶2)洗脱。1HNMR表明在两根柱提纯后保留mitsunobu杂质(20％)，将物料不经进一步提纯而用于下一步骤。ESIMS:m/z(相对强度)454.0(M++H,100),471.0(M++NH3,20)。b.(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-1N-(4S-甲基脲基乙酰基)-吡咯烷将起始甲酯72a(497mg,1.10mmol)置于2ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中，用NH2OK(1.5ml,1.25M甲醇溶液)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用乙酸乙酯、再用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脱，得到澄清的玻璃样物，将其在真空下微热膨化成泡沫状固体。将此产物从冷甲醇中重结晶，得到标题化合物，为白色粉末。ESIMS:m/z(相对强度)455.0(M++H,100),472.0(M++NH3,30)。实施例73a．(1N)-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙酰基)-吡咯烷在搅拌下，将偶氮二甲酸二乙酯(0.546M1,3.47mmol)加到起始醇34b(1.04g,2.89mmol)、三苯膦(1.14g,4.34mmol)和1-甲基乙内酰脲(396mg,3.47mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中，室温搅拌16小时。然后将混合物经快速硅胶色谱分离。以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、然后以己烷∶乙酸乙酯(2∶8)洗脱，得到无色胶状物。ESIMS:m/z(相对强度)456.14(M++H,100),473.15(M++NH3,10)。b．(1N)-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙酰基)-吡咯烷将起始甲酯73a(725mg,1.59mmol)置于2ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中，用NH2OK(2ml,1.25M甲醇溶液)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用乙酸乙酯、再用乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)洗脱，得到澄清的玻璃样物，将其在真空下微热膨化成泡沫状固体。将此产物从冷甲醇中重结晶，得到标题化合物，为白色粉末。ESIMS:m/z(相对强度)457.08(M++H,100),474.09(M++NH3,60)。实施例74a．(1N)-4-苯氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙酰基)-吡咯烷在搅拌下，将偶氮二甲酸二乙酯(0.570ml,3.62mmol)加到起始醇35b(1.14g,3.02mmol)、三苯膦(1.19g,4.53mmol)和1-甲基乙内酰脲(413mg,3.62mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中，室温搅拌16小时。然后将混合物经快速硅胶色谱分离，以己烷∶乙酸乙酯(8∶2)、然后以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，再以己烷∶乙酸乙酯(2∶8)洗脱，得到无色胶状物。ESIMS:m/z(相对强度)474.03(M++H,100),491.03(M++NH3,20)。b．(1N)-4-苯氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙酰基)-吡咯烷将起始甲酯(1.50g,1.59mmol)置于10ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中，用NH2OK(5ml,1.25M甲醇溶液)处理，搅拌过夜。次日早晨，将干二氧化硅(5ml)加到混合物中，真空除去溶剂。将干二氧化硅倾倒在快速硅胶柱顶上，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)、再用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)洗脱，得到澄清的玻璃样物，将其在真空下微热膨化成泡沫状固体。将此产物从冷甲醇中重结晶，得到标题化合物，为白色粉末。ESIMS:m/z(相对强度)475.09(M++H,100)。497.07(M++NH3,60)。实施例75a．(±)-(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-5-吡咯烷酮将2-羧基-β-内酰胺(lactam)起始物(10g,77.5mmol)于0℃溶于200ml甲醇，然后加入0.76M重氮甲烷直至反应混合物的颜色保持黄色。然后将反应液再搅拌30分钟。将其蒸发，赶走剩余的甲醇和重氮甲烷。得率是定量的，产物不经进一步提纯而用于下面的反应。于0℃，将所述甲酯产物(11.08g,77.5mmol)溶于500ml干THF，接着加入一部分叔丁醇盐(9.15g,77.5mmol)，搅拌1小时。再加入4-甲氧基苯磺酰氯(19.2g,93.0mmol)，搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠至碱性淬灭反应，用乙醚提取3次。乙醚层用1NHCl、碳酸氢钠和氯化铵洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发。在硅胶上碱性色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物。CI+MS:m/z(相对强度)314(M++H,100)。b．(±)-(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羧基-5-吡咯烷酮将磺酰化甲酯75a(8.5g,27.12mmol)溶于60mlTHF和甲醇(3∶1)。然后在THF和甲醇(3∶1)中加入氢氧化锂(2.27g,94.9mmol)。再向反应液中加入10ml甲醇以改善溶解度。将反应液搅拌3小时。用水淬灭反应，然后蒸发除去有机溶剂。用乙醚将水层提取一次。将水层酸化到pH=2，用乙酸乙酯将其提取3次，用氯化钠洗涤，硫酸镁干燥。蒸发，得到标题化合物。CI+MS:m/z(相对强度)300.0(M++H,100)。c．(±)-(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-O-苯基-N-羟基氨甲酰基-5-吡咯烷酮将羧酸75b(1.0g,3.3mmol)于0℃溶于15mlDMF中，接着加入三乙胺(1.37ml,9.9mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(1.08g,9.9mmol)、1-羟基苯并三唑(1.33g,9.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(0.76g,4.01mmol)。搅拌30分钟，然后加入苄胺(0.64g,4.01mmol)。将反应液搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后用乙酸乙酯提取3次，用1NHCl和氯化钠洗涤，硫酸镁干燥。蒸发，在硅胶上作色谱分离，用乙酸乙酯和二氯甲烷(5∶1)洗脱，得到标题化合物。CI+MS:m/z(相对强度)404.0(M++H,100)。d．(±)-(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-5-吡咯烷酮将苄基保护的内酰胺75c(0.42g,1.04mmol)溶于20ml乙酸乙酯，接着加入钯炭(湿)(0.042g,〔10重量％〕)。将反应瓶脱气，除掉全部氧气，然后放在氢气球压力下过夜。在烧瓶脱氢气后，通过硅藻土滤去钯，旋转蒸去乙酸乙酯。将化合物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到标题化合物。ESIMS:m/z(相对强度)314.0(M++H,100)。实施例76a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲酰基-4,4-二乙硫基-吡咯烷将酮25a(1.5g,4.79mmol)溶于30ml无水二氯甲烷，然后加入乙硫醇(0.53ml,7.18mmol)和三氟甲硼烷醚合物(0.24ml,1.91mmol)。所得的混合物室温搅拌14小时。加入1N氢氧化钠将反应混合物淬灭，然后用乙酸乙酯提取3次。有机层用水和饱和氯化铵溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩，得到标题化合物。CI+MS:m/z420(M++H)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-4,4-二乙硫基-吡咯烷将酮缩硫醇76a(0.32g,0.89mmol)加入1.5M羟胺钾溶液(4.0ml，如Fieser&Fieser,Vol.1,p.478所述制成)。将反应混合物搅拌过夜，然后用1NHCl酸化。所得的混合物用乙酸乙酯提取3次，硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。在硅胶上碱性色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷∶甲酸(1∶1∶0.1)作洗脱剂，得到标题化合物。CSIMS:m/z421(M++H),443(M++Na)。实施例77-180用上面描述和例示的方法制备如下混合物。在这些实施例中，R1为HONH,Z和W为氢，Y和Ar为取代基，以及环的大小在下表中描述。因此，所例示的分子的简图如下<实施例78-113采用合适的官能化磺酰氯，类似于实施例1进行制备。用于制备上面的实施例的磺酰氯系购自商业途径或用已知方法加以制备。例如，用于制备实施例17的4-苯氧基苯磺酰氯按R.J.CremlynetalinAust.J.Chem.,1979,32,445.52所述加以制备。实施例114-120系采用实施例42-61中所述方法，采用合适的烷基、酰基、磺酰基、氧膦基或异氰酸酯衍生物，加以制备。实施例129-141先按S.KrishnamuthyetalinTetrahedronLett.1983,23(33),3315所述，将合适的伯胺衍生物一甲基化，然后如实施例42-61所述，加上合适的烷基、酰基、磺酰基、氧膦基或异氰酸酯衍生物。实施例142-148系从氰化物加成生成甲磺酸酯15a，接着还原成相应的游离胺并用合适的烷基、酰基、磺酰基或氧膦基衍生物处理而制成。实施例149-152系通过J.-P.ObrechtetalinOrganicSynthesis1992,200所述的酮缩醇形成(ketalization)或合适的官能化4-酮吡啶酸的还原和/或亲核取代而制成。实施例153-161如实施例68所述进行制备。实施例162-170如实施例65所述进行制备。实施例171-172系用5-溴代戊酰氯将43c型伯胺酰化、然后碱促闭环和形成异羟肟酸。实施例173-181系用25a型酮形成酮缩醇的标准方法而制成。这些实施例给本领域技术人员提供足够的指导以实施本发明，但决不限制本发明。组合物和使用方法的实施例本发明的化合物可用来制备治疗疾病等的组合物。下列组合物和方法实施例并不是用来限制本发明，而是为本领域技术人员制备并使用本发明的化合物、组合物和方法提供指导。在每一例中，式Ⅰ化合物可以代替下面列举的化合物，并具有类似结果。列举的使用方法并不是用来限制本发明，而是为本领域技术人员使用本发明的化合物、组合物及方法提供指导。本领域技术人员应当理解，实施例只是提供指导，其可根据疾病及患者的不同而改变。实施例A根据本发明制得口服片剂组合物，其包含组分量实施例9的化合物15.mg乳糖120.mg玉米淀粉70.mg滑石粉4.mg硬脂酸镁1.mg采用有式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。用本发明的方法来治疗体重60公斤(132磅)、患类风湿性关节炎的女性患者。具体方法是，使所述患者每天口服三片片剂，持续2年。在治疗期的最后检查患者，发现炎症减少，活动能力得到改善而没有伴发的疼痛。实施例B根据本发明制备口服胶囊剂，胶囊剂包含组分量(％w/w)实施例3的化合物15％聚乙二醇85％采用有式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。用本发明的方法来治疗体重90公斤(198磅)、患骨关节炎的男性患者。具体方法是，每天给予所述患者含有70mg实施例3化合物的胶囊剂，持续5年。在治疗期的最后通过水检眼镜检查患者，发现关节软骨没有进一步的糜烂/纤颤。实施例C根据本发明制备用来局部给药的盐水为基的组合物，组合物包含组分量(％w/w)实施例13的化合物5％聚乙烯醇15％盐水80％采用有式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。对患深度角膜擦伤的患者每个眼睛施用眼滴，一天两次。愈合速度加快且没有视觉后遗症。实施例D根据本发明制备用于局部给药的表皮用组合物，组合物包含组分组成(％w/v)实施例3的化合物0.20苯扎氯铵0.02硫柳汞0.002d-山梨糖醇5.00甘氨酸0.35芳香剂0.075纯化水q.s.总量=100.00总量=100.00采用有式(Ⅰ)结构的其它任何化合物可得到基本类似的结果。患化学灼伤的患者在每次更换敷料时敷用该组合物(b.i.d.)。伤疤基本上消除。实施例E根据本发明制备吸入气雾剂组合物，组合物包含组分组成(％w/v)实施例2的化合物5.0乙醇33.0抗坏血酸0.1薄荷醇0.1糖精钠0.2推进剂(F12,F114)q.s.总量=100.0采用有式(Ⅰ)结构的其它任何化合物可得到基本类似的结果。哮喘患者在吸入时通过伺服泵将0.01mL组合物喷入口中。哮喘症状消除。实施例F根据本发明制备眼表面用组合物，组合物包含组分组成(％w/v)实施例5的化合物0.10苯扎氯铵0.01EDTA0.05羟乙基纤维素(NATROSOLM)0.50偏亚硫酸氢钠0.10氯化钠(0.9％)q.s.总量=100.0采用有式(Ⅰ)结构的其它任何化合物可得到基本类似的结果。用本发明的方法来治疗体重90公斤(198磅)、患有角膜溃疡形成的男性患者。具体方法是给予所述患者的受累眼含有10mg实施例5化合物的盐水溶液，每天2次，持续2个月。实施例G制备用于肠胃外给药的组合物，组合物包含组合物量实施例4的化合物100mg/ml载体载体柠檬酸钠缓冲液，含有(载体重量的百分数)卵磷脂0.48％羧甲基纤维素0.53聚维酮0.50羟苯甲酯0.11对羟苯甲酸丙酯0.011混合上述组分，形成一悬浮液。将约2.0ml的悬浮液通过注射给予患转移前肿瘤的患者。注射位置对准肿瘤部位。每天重复注射两次，持续约30天。30天后，疾病症状消退，逐渐减少剂量，对患者进行保养。采用有式Ⅰ结构的其它化合物可得到基本类似的结果。实施例H制备漱口剂组合物组分％w/v实施例1的化合物3.00SDA40乙醇8.00调味香料0.08乳化剂0.08氟化钠0.05甘油10.00增甜剂0.02苯甲酸0.05氢氧化钠0.20染料0.04水补至100％患有齿龈疾病的患者使用1ml漱口剂，每天三次，以防止进一步的口腔变性。采用有式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。实施例Ⅰ制备锭剂组合物组分％w/v实施例3的化合物0.01山梨糖醇17.50甘露糖醇17.50淀粉13.60增甜剂1.20调味香料11.70色料0.10玉米糖浆补100％患者使用锭剂以防止上颌骨中的移植物松动。采用有式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。实施例J口香糖组合物组分w/v％实施例1的化合物0.03山梨糖醇晶体38.44Paloja-T胶基*20.00山梨糖醇(70％水溶液)22.00甘露糖醇10.00甘油7.56调味香料1.00患者可以咀嚼口香糖，以防止托牙松动。采用有式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。实施例K组分w/v％实施例25的化合物4.0USP水50.656对羟苯甲酸甲酯0.05对羟苯甲酸丙酯0.01黄原胶0.12瓜耳胶0.09碳酸钙12.38防沫剂1.27蔗糖15.0山梨糖醇11.0甘油5.0苄醇0.2柠檬酸0.15冷却剂0.00888调味香料0.0645着色剂0.0014该组合物是这样进行制备的首先混合80千克甘油和所有苄醇，加热至65℃，然后缓缓加入对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、水、黄原胶和瓜耳胶并混合。用Silverson在线混合器使这些组分混合约12分钟。然后以下列次序缓缓加入下列组分其余的甘油、山梨糖醇、防沫剂C、碳酸钙、柠檬酸和蔗糖。另行混合调味香料和冷却剂，然后缓缓加入其它组分中。混合约40分钟。患者服用该制剂以防止突发结肠炎。本文引述的所有文献均纳入本文作参考。尽管本发明描述了具体的例子，但是有一点对于本领域技术人员来说是明显的，即在不脱离本发明的精神和范围下可对本发明作各种变化和改动。因此，所附权利要求覆盖了所有这些在本发明范围内的变动。权利要求1．一种具有式(Ⅰ)结构的化合物其中Ar为取代或未取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；R1为OH、烷氧基、NHOR2，其中R2为氢或烷基；W为一个或几个氢、低级烷基或亚烷基桥；Y为独立的一个或几个羟基、SR3、SOR4、SO2R5、烷氧基、氨基，其中氨基为NR6,R7，其中R6和R7独立地选自氢、烷基、杂烷基、杂芳基、芳基、OR3、SO2R8、COR9、CSR10、PO(R11)2；和R3为氢、烷基、芳基、杂芳基；R4为烷基、芳基、杂芳基；R8为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R9为氢、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基和烷芳基氨基；R10为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R11为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基；Z为氢、羟基、烷基、亚烷基或杂亚烷基；n为1-3；式(Ⅰ)的光学异构体、非对映体或对映体、其药学上可接受的盐、或可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。2．如前面的权利要求所述的化合物，其中化合物具有如下结构其中Ar为取代或未取代的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；R1为OH、烷氧基、NHOR2，其中R2为氢或烷基；W为一个或几个氢、低级烷基；Y为独立的一个或几个羟基、SR3、SOR4、SO2R5、烷氧基、氨基，其中氨基为NR6,R7，其中R6和R7独立地选自氢、烷基、杂烷基、杂芳基、芳基、OR3、SO2R8、COR9、CSR10、PO(R11)2；和R3为氢、烷基、芳基、杂芳基；R4为烷基、芳基、杂芳基；R8为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R9为氢、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基和烷芳基氨基；R10为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R11为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基；Z为氢；n为1-3；式(Ⅰ)的光学异构体、非对映体或对映体、其药学上可接受的盐、或可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。3．如前面任一权利要求所述的化合物，其中Ar为苯基或取代的苯基。4．如前面任一权利要求所述的化合物，其中Ar为取代的苯基，所述取代基为羟基、烷氧基、酰基或卤素。5．如前面任一权利要求所述的化合物，其中Y独立地为一个或几个羟基、SO2R5、烷氧基、氨基，其中氨基为式NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、烷基、杂烷基、杂芳基、芳基、SO2R8、COR9。6．如前面任一权利要求所述的化合物，其中Y独立地为一个或几个羟基、氨基，其中氨基为式NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、烷基、杂烷基、杂芳基、芳基、SO2R8、COR9。7．如前面任一权利要求所述的化合物，其中化合物选自(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-羟基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-羟基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2S)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2S)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-羟基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-羟基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(2-巯基-苯并噻唑基)-吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-(2-巯基-苯并噻唑基)-吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-〔(1N)-甲基-2-巯基咪唑基)-吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-〔(1N)-甲基-2-巯基咪唑基)-吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-苯氧基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(4-苄氧基)-苯氧基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(3-N-苯基氨基)-苯氧基吡咯烷；(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-苯氧基吡咯烷；(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-苯硫基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(4-甲氧基苯硫基)-吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(3-甲氧基-苯硫基)-吡咯烷；(1N)-4-(甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(正己氨基)-吡咯烷；(1N)-4-(甲氧基苯磺酰基)-(2R)-羟基氨甲酰基-(4S)-巯基吡咯烷；(±)-(1N)-4-(甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(3S)-苯基吡咯烷；(1N)-4-(甲基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-羟基吡咯烷；(1N)-(3,4-二甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷；(1N)-(2-硝基-4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷；(1N)-4-正丁氧基苯磺酰氨基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4R)-羟基吡咯烷；(1N)-(4-正丁氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-羟基吡咯烷；(1N)-(4-正丁氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(2-巯基-苯并噻唑基)-吡咯烷；(1N)-(2-硝基-4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(2-巯基-苯并噻唑基)-吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羟基氨甲酰基-(4S)-(4-甲氧基苯硫基)-吡咯烷；(±)-(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羟基氨甲酰基-5-吡咯烷酮；和(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羟基氨甲酰基-(4,4R)-羟基-乙基吡咯烷。8．如前面任一权利要求所述的化合物用于制备药物组合物的用途。9．在哺乳动物受治疗者身上治疗与多余的金属蛋白酶活性有关的疾病的方法，所述方法包括对所述受治疗者投予安全有效量的前面任一权利要求所述化合物。10．治疗肌肉骨骼疾病或恶病质的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物投予安全有效量的前面任一权利要求所述金属蛋白酶抑制剂。全文摘要本发明提供用作金属蛋白酶抑制剂的化合物,它们对以这些酶活性过高为特征的疾病治疗有效。本发明特别涉及具有式(Ⅰ)结构的化合物。本发明还揭示了化合物、药物组合物以及用这些化合物或含有这些化合物的药物组合物治疗以金属蛋白酶活性为特征的疾病的方法。文档编号C07D211/60GK1232451SQ97198539公开日1999年10月20日申请日期1997年8月22日优先权日1996年8月28日发明者M·G·纳切斯,B·德,S·皮库尔,N·G·阿尔斯特德,R·G·布克兰德,Y·O·泰沃,陈萌洋申请人:普罗克特和甘保尔公司