[0059] 取样步长：0.013度
[0060] 本发明所述的差示扫描量热分析（DSC)图在TAQ2000上采集。本发明所述的差 示扫描量热分析（DSC)的方法参数如下：
[0061] 扫描速率：10 °C/min
[0062] 保护气体：氮气
[0063] 本发明所述的热重分析（TGA)图在TAQ5000上采集。本发明所述的热重分析 (TGA)的方法参数如下：
[0064] 扫描速率：10 °C/min
[0065] 保护气体：氮气
[0066] 本发明所述动态水分吸附（DVS)图在由SMS公司（SurfaceMeasurementSystems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
[0067] 温度：25°C
[0068] 载气，流速：N2, 200毫升/分钟
[0069] 单位时间质量变化：0? 002% /分钟
[0070] 相对湿度范围：0%RH-95%RH
[0071] 实施例1
[0072] 半琥珀酸盐晶型A的制备方法：
[0073] 取10. 5mg式（I)化合物游离碱溶于乙醇中，加入3.Omg的琥珀酸室温下搅拌12 小时，析晶得到。本实施例得到的晶型A通过XRPD、DSC、TGA和1HNMR检测。其X射线粉 末衍射数据如表1所示。DSC数据显示，加热至180°C时出现吸热峰，TGA数据显示从室温 加热至118°C有12. 5%的失重。其XRPD图如图l/HNMR图如图2。
[0074] 上述方法制备得到的式（I)化合物半琥珀酸盐，其1HNMR鉴定数据如下：
[0075] :HNMR(40 0MHz,DMSO) 89.29(s,lH),8.76(s,lH),8.16(d,J= 9. 0Hz, 1H), 8. 00 (d,J= 2. 9Hz, 1H), 7. 44 (dd,J= 9. 2, 3. 0Hz, 1H), 6. 60 (s, 1H), 3. 15 -2. 93 (m, 14H), 2. 32 (s, 2H), 1. 98 (s, 4H), 1. 65 (s, 2H).
[0076] 表 1
[0077]
[0078] 实施例2
[0079] 半琥珀酸盐晶型A的制备方法：
[0080] 取10. 2mg式（I)化合物游离碱溶于四氢呋喃中，加入2. 8mg的琥珀酸室温下搅 拌12小时，析晶得到。本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表2所示。
[0081] 表 2
[0082]
[0083]
[0084] 实施例3
[0085] 半琥珀酸盐晶型A高湿度条件下的稳定性研究：
[0086] 取本发明的晶型A约10mg采用动态水分吸附（DVS)仪进行动态水分吸附测试，并 在测试前后分别检测XRPD。结果显示，本发明的晶型A在80%相对湿度的增重为3. 543%， 引湿性较低，其DVS图如图3所示。在动态水分吸附测试前后晶型不变，其XRH)对比图如 图4所示。
[0087] 关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定（中国药典2010年版附录XIXJ药物 引湿性试验指导原则，实验条件：25°C±1°C，80%相对湿度）：
[0088] 潮解：吸收足量水分形成液体
[0089] 极具引湿性：引湿增重不小于15%
[0090] 有引湿性：引湿增重小于15 %但不小于2%
[0091] 略有引湿性：引湿增重小于2 %但不小于0. 2%
[0092] 无或几乎无引湿性：引湿增重小于0. 2%
[0093] 实施例4
[0094] 本发明的晶型A和专利CN103201275中单琥珀酸盐无水晶型的转变关系研究：
[0095] 将约10mg专利CN103201275中单琥珀酸盐无水晶型作为起始晶型，加入不同的溶 剂或混合溶剂（体积比）中，在5~50摄氏度下搅拌48小时后，最终晶型转化为本发明中 的晶型A。本实施例所用溶剂如表3所示。
[0096] 表 3
[0097]
[0099] 实施例5
[0100] 单琥珀酸盐晶型I的制备方法：
[0101] 取30. 7mg单琥珀酸盐无水晶型（通过专利CN103201275制备得到）溶于2. 2mL 乙腈：甲醇体积比为10:1的混合溶剂中，在50°C条件下搅拌48小时析晶得到。
[0102] 本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表4所示。其XRPD图如图5,其 DSC图如图6,其TGA图如图7。
[0103] 表 4
[0104]
[0105]
[0106] 实施例6
[0107] 单琥珀酸盐晶型I的制备方法：
[0108] 取3.lmg单琥珀酸盐无水晶型（通过专利CN103201275制备得到）溶于0? 5mL乙 醇：正庚烷体积比为4:1的混合溶剂中，室温下搅拌48小时析晶得到。
[0109] 本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表5所示。
[0110] 表 5
[0111]
[0112] 实施例7
[0113] 本发明晶型I和专利CN103201275单琥珀酸盐无水晶型在高湿度条件下的稳定性 研究：
[0114] 取本发明的晶型I和专利CN103201275的单琥珀酸盐无水晶型各约10mg分别采 用动态水分吸附（DVS)仪测试引湿性。并在测试引湿性前后分别检测XRPD。两种晶型的引 湿性结果和XRH)表征结果如表6所示。本发明中晶型I的DVS图如图8所示，引湿性测试 前后XRPD的对比图如图9所示（晶型不变）。专利CN103201275的单琥珀酸盐无水晶型 的DVS图如图10所示，引湿性测试前后XRPD的对比图如图11所示，下图为无水晶型起始 的XRPD图，上图为DVS后的XRPD图（晶型改变）。
[0115] 表 6
[0116]
[0117] 结果表明，本发明的晶型I在高湿度条件下晶型不会转变，而专利CN103201275中 单琥珀酸盐无水晶型在高湿度条件下易发生晶型转变。
【主权项】
1. 一种式（I)化合物的半琥珀酸盐晶型A:其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为23. 9° ±0. 2°、20. 0° ±0. 2°、 22. 1° ±0. 2°处具有特征峰。2. 根据权利要求1所述的式（I)化合物半琥珀酸盐晶型A，其特征还在于，其X射 线粉末衍射图在2theta值为22. 0° ±0. 2°、21.3° ±0. 2°、13. 0° ±0. 2°处具有特征 峰。3. 根据权利要求1所述的式（I)化合物半琥珀酸盐晶型A，其特征还在于，其X射线 粉末衍射图在2theta值为4. 7° ±0.2°、14. 2° ±0.2°、26. 2° ±0.2°处具有特征峰。4. 根据权利要求1所述的式（I)化合物半琥珀酸盐晶型A，其特征在于，其X射线粉 末衍射图基本上与图1一致。5. -种制备权利要求1至4任意一项所述的式（I)化合物的半琥珀酸盐晶型A的方 法，其特征在于，包括使式（I)化合物与琥珀酸在醇类、烷基腈类、醚类溶剂中反应，搅拌 析晶得到。6. 根据权利要求5所述的方法，所述醇类溶剂优选乙醇，所述烷基腈类溶剂优选乙腈， 所述醚类溶剂优选四氢呋喃。7. 根据权利要求5所述的方法，所述式（I)化合物与琥珀酸的反应摩尔比介于1:0. 4 到 1:1 〇8. -种药物组合物，其含有根据权利要求1至4任意一项所述的式（I)化合物的半 琥珀酸盐晶型A及药学上可接受的载体。9. 根据权利要求1至4任意一项所述的式（I)化合物的半琥珀酸盐晶型A、或根据 权利要求8所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的半琥珀酸盐的新晶型及其制备方法,单琥珀酸盐的新晶型及其制备方法。本发明的式(I)化合物的半琥珀酸盐新晶型，单琥珀酸盐新晶型，具有良好的稳定性、较低的引湿性、工艺可开发和易处理性等有利性能，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
【IPC分类】A61P35/00, C07D487/04
【公开号】CN105111215
【申请号】CN201510559586
【发明人】陈敏华, 张炎锋, 刘凯, 张晓宇, 王鹏, 李丕旭
【申请人】苏州晶云药物科技有限公司, 苏州鹏旭医药科技有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2014年12月12日
【公告号】CN105085533A