一种特拉匹韦中间体的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种特拉匹韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，属于药物合成【技术领域】。该合成方法包括以下步骤：依次将氧化剂、原料丁酰乙酸乙酯、催化剂加入甲酸，在15-20℃反应得中间体B；将甲酸铵和中间体B配成溶液，然后加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和二硫苏糖醇成混合液，将混合液加入巴斯德毕赤氏酵母提取物的溶液中，在35-40℃和pH为8下反应，再加入二碳酸二叔丁酯，0-5℃下反应得中间体C；将环丙胺和中间体C加热至65-75℃反应完全，后处理得最终产物；中间体B、中间体C的结构式如下：本发明生产成本低，环保，操作简单，产品纯度、收率高，适合大规模工业化生产。
【专利说明】一种特拉匹韦中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种特拉匹韦中间体的合成方法，属于药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 特拉匹韦（telaprevir)是由Vertex制药公司开发上市的，特异性针对丙型肝炎 的抗病毒新药，是HCV NS3-4A蛋白酶可逆的，选择性的，共价的，紧密并慢速结合的抑制剂， 这种蛋白酶在病毒复制中非常关键。特拉匹韦获准与聚乙二醇干扰素 α和利巴韦林联用， 治疗未经干扰素为基础的抗感染药物治疗的患者、或对此类治疗反应不佳的患者。特拉匹 韦的化学名为（IS, 3aR, 6aS) - (2S) -2-Cyclohexyl-N- (pyrainylcarbonyl) glycyl-3-methy 1-L-valyl-N-((IS)-I-((cyclopropylamino)oxoacetyl)butyl)octahydrocyclopenta[c] pyrrole-l-carboxamide, CAS 登录号：402957-28-2,其化学结构式为：
[0003]
【权利要求】
1. 一种特拉匹韦中间体的合成方法，该合成方法包括以下步骤： 51、 15-20°C下依次向甲酸中加入氧化剂、原料丁酰乙酸乙酯、催化剂，保持15-20°C至 原料反应完全，浓缩、减压蒸馏得中间体B ; 52、 将甲酸铵和上述制得的中间体B配制成溶液，调节溶液pH至8,然后加入烟酰胺腺 嘌呤二核苷酸和二硫苏糖醇成混合液，将上述混合液加入巴斯德毕赤氏酵母提取物的溶液 中，在35-40°C和pH为8的条件下搅拌至原料反应完全，将上述反应液的pH调节至10,力口 入二碳酸二叔丁酯，在〇_5°C下反应完全，经后处理得中间体C ; 53、 将环丙胺和上述制得的中间体C加入反应瓶中，加热至65-75°C反应5-7小时至反 应完全，然后将反应完全后的反应液冷却、浓缩，再加入氯化氢/乙酸乙酯溶液，搅拌至析 出固体，过滤，滤饼重结晶得最终产物（S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐； 其中，中间体B、中间体C的结构式如下：
2. 如权利要求1所述的特拉匹韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的氧 化剂为过碳酸钠、碳酸钠-30 %双氧水、过硼酸钠中的一种或多种。
3. 如权利要求1所述的特拉匹韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的催 化剂为碘苯。
4. 如权利要求1所述的特拉匹韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的氧 化剂与原料丁酰乙酸乙酯的摩尔比为（2-15) :1。
5. 如权利要求1所述的特拉匹韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述催化 剂与原料丁酰乙酸乙酯的摩尔比为（2-10) :100。
6. 如权利要求1所述的特拉匹韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述甲酸 铵与中间体B的摩尔比为（1-3) :1。
7. 如权利要求1所述的特拉匹韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述烟酰 胺腺嘌呤二核苷酸和二硫苏糖醇的质量比为（3-5) :1。
8. 如权利要求1所述的特拉匹韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述搅拌 速度为 80-120rpm。
9. 如权利要求1所述的特拉匹韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述二碳 酸二叔丁酯与中间体B的摩尔比为（0.5-2) :1。
【文档编号】C12P13/02GK104293844SQ201410424706
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年8月26日 优先权日:2014年8月26日
【发明者】李志强, 王伸勇, 王晓俊, 胡长春 申请人:苏州永健生物医药有限公司