一种拆分法制备d-丝氨酸的方法
【专利摘要】本发明公开了一种拆分法制备D-丝氨酸的方法。本方法是以左旋环磷酸为拆分剂采用半量拆分法拆分混旋丝氨酸，具体是将混旋丝氨酸和一半当量的左旋环磷酸拆分剂在无机质子酸的醇水溶液中加热回流，降温析晶，经分离解离分别得到D-丝氨酸和L-丝氨酸。L-丝氨酸经消旋后循环使用。本发明提供的方法操作简单，提高了手性拆分剂的有效利用率，减少了手性拆分剂的用量，成本较低，收率高，产品纯度好，属于消旋化合物拆分领域。
【专利说明】—种拆分法制备D-丝氨酸的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种消旋化合物的拆分方法，具体涉及一种拆分消旋丝氨酸制备D-丝氨酸的新方法。
【背景技术】
[0002]D-丝氨酸是一种重要的手性中间体，在有机合成、新药研究和多肽合成领域有着广泛的应用。D-丝氨酸不仅是一种重要的胶质细胞递质，还可作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体用于治疗精神分裂症。此外，D-丝氨酸也是一些手性药物如环丝氨酸、拉科酰胺等的重要中间体。
[0003]D-丝氨酸很难从自然界获得，目前D-丝氨酸制备方法主要有不对称合成法、生物法和化学拆分法。
[0004]不对称合成法例如Saghyan 等(Tetrahedron:Asymmetry 2010, 21, 2956-2965)米用含氟手性配体和甘氨酸或丙氨酸希夫碱Ni II的复合物与聚甲醛反应，不对称合成D-丝氨酸，收率为65%，97%e.e.。由于配体成本高，收率较低，该方法适合实验室研究制备D-丝氨酸。
[0005]生物法例如Ramezani 等(Tetrahedron: Asymmetry, 2011, 22,1473-1478)米用厌氧的具核梭杆菌制备D-丝氨酸；Ikeda等(EP20010980931)以混旋丝氨酸为原料，在L-丝氨酸脱氨酶作用下将L-丝氨酸分解，从而制备D-丝氨酸；夏仕文等(CN102321695)以酶法制备D-丝氨酸，将混旋丝氨酸酰化为DL-N-苯乙酰丝氨酸，在生物催化剂作用下水解得D-N-苯乙酰丝氨酸，纯化后，经酸解、浓缩、结晶得D-丝氨酸。生物发酵法收率很低，条件不易控制；生物酶催化方法浓度很低，有大量废水产生，给环保工作带来很大压力。
[0006]化学拆分法例如吴刘洋等(氨基酸与生物资源，2007，29(2) 40-41)将混旋丝氨酸甲酯化后采用传统化学拆分法以L-2，3- 二苯甲酰酒石酸为拆分剂得到D-丝氨酸甲酯，D-丝氨酸甲酯经水解后得D-丝氨酸；廖本仁等(CN101735085)采用不对称转换法，先将混旋丝氨酸甲酯化，以L-2，3-二苯甲酰酒石酸为拆分剂，形成D-丝氨酸甲酯吨-2，3-二苯甲酰酒石酸二盐和L-丝氨酸甲酯吨-2，3- 二苯甲酰酒石酸二盐，在消旋催化剂作用下，L-丝氨酸甲酯.L-2，3-二苯甲酰酒石酸二盐同时消旋化，再经解离和水解制备D-丝氨酸。
[0007]由于成本低、操作简单等原因，化学拆分法是工业化制备D-丝氨酸的首选方法。现有的化学拆分技术需要将DL-丝氨酸甲酯化后再进行拆分，工艺繁琐，收率较低。而直接拆分DL-丝氨酸制备D-丝氨酸的化学拆分法至今没有文献报道。因此，开发一种能够直接拆分DL-丝氨酸的拆分方法对D-丝氨酸的规模化生产具有重要意义。
[0008]在Pasteur发现立体化学150年后的今天，拆分仍然是“反复试验、不断摸索”的一个过程。尽管有很多试验和尝试，但现在拆分过程既没有计算机辅助模型，没有非对映体盐的晶体数据的详细检查，没有非对映体盐的能量差研究，也没有经验相关形成的假设，更不用说形成理论去预测一个拆分技术。化学拆分仍然是一个需要反复尝试，不断摸索的过程，相互之间没有规律可以参考，有时分子结构非常类似的消旋底物，仍然不能用同一个拆分剂或结构相似的拆分剂拆分(Angew.Chem.1nt.Ed.1998，37(17): 2349-2354)。探索拆分某一消旋底物的拆分方法，需要筛选手性拆分剂，探索溶剂环境以及摸索具体的工艺条件等，都需要创造性思维和创作性探索。因此研究开发适合直接拆分DL-丝氨酸的方法，是一项耗时耗力的开创性工作。
[0009]1985 年，ten Hoeve 和 Wyhberg (J.0rg.Chem.1985, 50, 4508-4514)设计并合成出了环磷酸类拆分剂。孙凤霞等(CN101792398)利用环磷酸对对羟基苯甘氨酸的拆分进行了大量探索研究，并取得较好的拆分效果。本课题组研究人员在上述工作的基础上，通过大量辛苦的创造性探索和实验，对溶剂环境和具体工艺条件进行进一步探索，去寻找一种拆分能力好并可以直接拆分DL-丝氨酸的方法。
【发明内容】
[0010]本发明的目的在于提供一种收率高、光学纯度高、拆分效率高、成本低、操作简单的拆分法直接制备D-丝氨酸的方法。
[0011]为实现上述目的，本发明所采取的技术方案具体如下:
一种拆分法制备D-丝氨酸的方法，其具体包括如下步骤:
(1)将混旋丝氨酸和一半当量的拆分剂左旋环磷酸在无机质子酸的醇溶液或醇水溶液中加热回流，降温，分离，高选择性得到D-丝氨酸.左旋环磷酸盐；
(2)将步骤(1)得到的D-丝氨酸.左旋环磷酸盐解离后得到高光学纯度D-丝氨酸(>99%0.p.)。
[0012]所述的拆分剂左旋环磷酸与混旋丝氨酸的摩尔比为0.5:1，无机质子酸与混旋丝氨酸的摩尔比为n:l，其中0.1≤η≤100。
[0013]所述左旋环磷酸选自下述三种的一种:
(-)-4-苯基-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷((_)_P1)；(-)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代_1，3，2-二氧磷杂环己烷((_)_P2)；(-)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5，5- 二甲基-2-氧代-1，3，2- 二氧磷杂环己烷(㈠-P3)。
【权利要求】
1.一种拆分法制备D-丝氨酸的方法，其特征在于其具体包括如下步骤: (1)将混旋丝氨酸和一半当量的拆分剂左旋环磷酸在无机质子酸的醇溶液或醇水溶液中加热回流，降温，分离，高选择性得到D-丝氨酸.左旋环磷酸盐； (2)将步骤(1)得到的D-丝氨酸.左旋环磷酸盐解离后得到高光学纯度D-丝氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种拆分法制备D-丝氨酸的方法，其特征在于:所述的拆分剂左旋环磷酸与混旋丝氨酸的摩尔比为0.5:1，无机质子酸与混旋丝氨酸的摩尔比为η: 1，其中0.1≤η≤100。
3.根据权利要求1所述的一种拆分法制备D-丝氨酸的方法，其特征在于:所述左旋环磷酸选自下述三种的一种: (-)-4-苯基-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷((_)_P1)；(-)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5，5- 二甲基-2-氧代-1，3，2- 二氧磷杂环己烷((-)-P2)；(-)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷(㈠-P3)。
4.根据权利要求1所述的一种拆分法制备D-丝氨酸的方法，其特征在于:所述的无机质子酸选自盐酸、硫酸或磷酸。
5.根据权利要求1所述的一种拆分法制备D-丝氨酸的方法，其特征在于:所述醇溶液和醇水混合溶液中的醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或多种，所述醇水混合溶液中醇的含量m满足以下体积百分数:0.1% ^m< 100% (V/V)。
6.根据权利要求1所述的一种拆分法制备D-丝氨酸的方法，其特征在于:所述高选择性得到的D-丝氨酸?左旋环磷酸盐为无水物或水合物；所述水合物所含结晶水个数为1-3。
7.根据权利要求1所述的一种拆分法制备D-丝氨酸的方法，其特征在于:所述的D-丝氨酸.左旋环磷酸盐的解离方法为下述两种方式中的任一种: (I)将复盐溶解，加碱调ρΗ=5.(Te.0，搅拌析出固体，过滤，干燥，得D-丝氨酸；调滤液PH为强酸环境，滤出固体，干燥，回收左旋环磷酸拆分剂； (2)将复盐溶解，调pH为强酸环境，滤出固体，干燥，回收左旋环磷酸拆分剂；将滤液调ρΗ=5.0-6.0，搅拌析出固体，过滤，干燥，得D-丝氨酸。
8.根据权利要求1所述的一种拆分法制备D-丝氨酸的方法，其特征在于:本发明的拆分法制备D-丝氨酸的方法还包括以下步骤: (3)将步骤⑴得到的滤液解离后得到L-丝氨酸。
9.根据权利要求8所述的一种拆分法制备D-丝氨酸的方法，其特征在于:本发明的拆分法制备D-丝氨酸的方法还包括以下步骤: (4)对步骤(3)得到的L-丝氨酸进行热消旋后循环套用。
【文档编号】C07C229/22GK103755582SQ201410038358
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年1月26日 优先权日:2014年1月26日
【发明者】孙凤霞, 毛春丽, 王玉春, 贾琳茹, 孔飞飞 申请人:河北科技大学