丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的制作方法

文档序号:13429808阅读:来源:国知局

技术特征:
1.式I化合物或其互变异构体、立体异构体或药用盐其中:Z为N且Z3为CH2;或者Z为CRg且Z3为O;Z1独立为CH或者N;Z2为(a)NRaCR1R2Y;(b)式II其中X为CH2NReCH2;或者(c)CH2CR1R2Y;Re为氢、C1-3烷基、氰基C1-3烷基;Y为芳基、芳基C1-3烷基或者杂芳基,其中所述芳基为苯基,所述杂芳基选自苯并噁唑基、吲哚基、嘧啶基、吡啶基和噻唑基;Y1为–Ar,其中Ar为任选取代的苯基;其中所述任选取代的苯基为任选取代有一个或者多个独立选自下述的取代基的苯基:烷基和卤素;其中所述烷基含有1-10个碳原子;R1和R2独立选自(a)氢,(b)C1-10烷基,(c)卤代C1-6烷基,(e)C1-10杂烷基,(f)(CH2)1-3OC(=O)Rf,其中Rf为C1-6烷基、C1-6杂烷基,(g)(CH2)1-3NRcRd,其中Rc和Rd独立为氢、C1-6烷基、C(=O)Rg、S(=O)2C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或者嘧啶基,(h)氰基-C1-3烷基,(i)C1-3烷基磺酰基-C1-3烷基,(m)任选取代的杂芳基,其中所述杂芳基选自2-氧代-1,2-二氢吡啶基、6-氧代-1,6-二氢吡啶基、吡唑基、N-C1-3烷基-吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基,(n)杂环基或者杂环基-C1-3烷基,所述杂环基选自吡咯烷基、N-C1-3烷基-吡咯烷基、N-C1-3酰基-吡咯烷基、吗啉基,且其中所述杂环任选被1-3个独立选自下述的取代基取代:C1-6烷基,以及(o)(2-甲氧基乙氧基)甲基;或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成环状胺,其任选被1-3个C1-6烷基取代;或者R1和Ra与它们所连接的原子一起形成环状胺,其中一个碳原子可任选被NRg或O代替;R3a和R3b独立为氢、卤素或者羟基;Ra为(a)氢或者C1-3烷基,或者(b)R1和Ra与它们所连接的原子一起形成环状胺;Rb选自(b)C1-10烷基,(c)卤代C1-6烷基,(d)任选取代的芳基或者芳基-C1-6烷基,其中所述芳基为苯基,(e)任选取代的杂芳基或者杂芳基-C1-6烷基,其中所述杂芳基选自异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基,(f)杂环基,其中所述杂环基选自四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、N-C1-6烷基哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基,(g)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基,其中所述环烷基任选被羟基或者卤素取代,(h)C1-6杂烷基,和(j)羟基C1-6烷基;每个Rg独立为氢或者C1-3烷基;其中:每个所述芳基和每个所述杂芳基任选被1-5个独立选自下述的基团取代:C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷氧基和氰基;每个所述杂环基任选取代有C1-6烷基;杂烷基是指一个或者两个氢原子已经被独立选自-ORa和-NRbRc的取代基代替的烷基,其中Ra、Rb和Rc彼此独立为氢和C1-6烷基,且每个所述杂烷基任选被苯基、苄基或者卤代C1-3烷基取代;以及所述环状胺是指饱和的碳环,其含有3-6个碳原子。2.权利要求1的化合物,其中:Z和Z1为N;Z2为NRaCR1R2Ar;Z3为CH2;R1、R3a、R3b和Ra为氢;Ar为任选取代的苯基,其任选取代有1-5个独立选自下述的取代基:C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷氧基和氰基;R2为氢、C1-10烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、(CH2)1-3NRcRd、吡咯烷-2-基、N-C1-3烷基吡咯烷-2-基或者杂芳基;其中所述杂芳基选自2-氧代-1,2-二氢吡啶基、6-氧代-1,6-二氢吡啶基、吡唑基、N-C1-3烷基-吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基;且Rb为C1-10烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、任选被羟基取代的C4-6环烷基,或者杂环基;其中所述杂环基选自四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、N-C1-6烷基哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基。3.权利要求2的化合物,其中R2为吡唑基、N-C1-3烷基吡唑基或噁二唑基。4.权利要求3的化合物,其中Rb为四氢吡喃基、羟基C1-6烷基或者卤代C1-6烷基。5.权利要求1的化合物,其中R1为氢且R2为吡咯烷基或者N-C1-3烷基-吡咯烷基。6.权利要求5的化合物,其中Rb为四氢吡喃基、羟基C1-6烷基或者卤代C1-6烷基。7.权利要求1的化合物,其中:Z和Z1为N;Z3为CH2;Z2为NRaCR1R2Ar;R1和Ra为氢;Ar为任选取代的杂芳基;其中所述杂芳基选自苯并噁唑基、吲哚基、嘧啶基、吡啶基和噻唑基;R2为氢、C1-10烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、(CH2)1-3NRcRd、吡咯烷-2-基、N-C1-3烷基吡咯烷-2-基或者杂芳基;其中所述杂芳基选自2-氧代-1,2-二氢吡啶基、6-氧代-1,6-二氢吡啶基、吡唑基、N-C1-3烷基-吡唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基;R3a和R3b为氢;且Rb为C1-10烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、任选被羟基取代的C4-6环烷基,或者杂环基,其中所述杂环基选自四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、N-C1-6烷基哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基;其中任选取代的杂芳基为可任选取代有一个或者多个选自下述的取代基的杂芳基:C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷氧基和氰基。8.权利要求1的化合物,其中:Z和Z1为N;Z2为II;Z3为CH2;R3a和R3b为氢;且Rb为C1-10烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、任选被羟基取代的C4-6环烷基,或者杂环基,其中所述杂环基选自四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、N-C1-6烷基哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基。9.权利要求8的化合物,其中X为CH2NReCH2,Y1为Ar且Ar为任选取代的苯基,所述任选取代的苯基为任选取代有一个或者多个独立选自下述的取代基的苯基:C1-6烷基、和卤素。10.权利要求9的化合物,其中Rb为四氢吡喃基、羟基C1-6烷基或者卤代C1-6烷基。11.权利要求1的化合物,其中Z为N且Z1为CH。12.权利要求11的化合物,其中:Z2为NRaCR1R2Ar;R1、Ra、R3a和R3b为氢;R2为C1-10烷基、卤代C1-6烷基或者羟基C1-6烷基;Ar为任选取代的苯基;且Rb为C1-10烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、任选被羟基取代的C4-6环烷基,或者杂环基,其中所述杂环基选自四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、N-C1-6烷基哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基,所述任选取代的苯基为任选取代有1-5个独立选自下述的取代基的苯基:C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷氧基和氰基。13.权利要求12的化合物,其中Rb为四氢吡喃基、羟基C1-6烷基或者卤代C1-6烷基。14.权利要求1的化合物,其中Z3为O,Z为CRg,且R3a和R3b为氢。15.化合物或其药用盐,所述化合物选自:16.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于抑制细胞内ERK蛋白激酶活性的药物中的用途。17.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于抑制有此需要的患者中ERK蛋白激酶活性的药物中的用途。18.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于通过抑制ERK蛋白激酶活性来治疗或者减缓有此需要的患者中过度增殖性疾病的严重度的药物中的用途。19.权利要求18的用途,其中所述过度增殖性疾病选自腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、表皮癌、滤泡性癌、生殖泌尿道癌、成胶质细胞瘤、霍奇金病、头颈癌、肝癌、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、白血球过多症、肺腺癌、肺癌、淋巴疾病、黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌、骨髓增生异常综合征、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、乳头状癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、小细胞癌、睾丸癌、畸胎癌、甲状腺癌和未分化癌。20.权利要求18的用途,其中所述过度增殖性疾病选自黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。21.权利要求18的用途,其中所述过度增殖性疾病选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和髓细胞性白血病。22.权利要求18的用途,其中将化合物与用于治疗或者改善过度增殖性疾病的至少一种其它化学治疗剂共同给药。23.组合物,包含权利要求1-15中任一项的化合物和至少一种药用载体、赋形剂或者稀释剂。24.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于通过抑制ERK蛋白激酶活性来治疗或者减缓有此需要的患者中炎性疾病的严重度的药物中的用途。25.权利要求24的用途,其中所述炎性疾病选自关节炎、腰背痛、炎性肠病和风湿病。26.权利要求18的用途,其中所述过度增殖性疾病为实体瘤。
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