化合物，其中R3'是甲基。
[0080] 本申请提供了以上式I化合物，其中X是F，并且Y是H。
[0081] 本申请可选择地提供了以上式I化合物，其中X是F，并且Y是叔丁基。
[0082] 本申请提供了以上式I化合物，其中X是F，R1是吡啶基，R 2不存在，R 3是吡咯烷 基，R3'是甲基，并且Y是环丙基或二烷基氨基。
[0083] 本申请提供了式I化合物，其选自：
[0084] 8- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2-基）-6-羟基-4-甲基-2- [ [5-(吗啉-4-羰 基）吡啶-2-基]氨基]-6, 7-二氢-5H-苯并[1，2]环庚烷[6, 7-d]吡啶-3-酮；
[0085] 8-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2-基）-6-羟基-4-甲基-2-[[5-[(2S)-1-甲 基吡咯烷-2-基]吡啶-2-基]氨基]-6, 7-二氢-5H-苯并[1，2]环庚烷[6, 7-d]吡 啶-3-酮；
[0086] (6S)-8-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2-基）-6-羟基-4-甲基-2-[[5-(吗 啉-4-羰基）吡啶-2-基]氨基]-6, 7-二氢-5H-苯并[1，2]环庚烷[6, 7-d]吡啶-3-酮；
[0087] (6R)-8-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2-基）-6-羟基-4-甲基-2-[[5-(吗 啉-4-羰基）吡啶-2-基]氨基]-6, 7-二氢-5H-苯并[1，2]环庚烷[6, 7-d]吡啶-3-酮；
[0088] 8_(8_氟-1-氧代酞嗪-2-基）_6_羟基-4-甲基_2-[[5-(吗啉-4-羰基）吡 啶-2-基]氨基]-6, 7-二氢-5H-苯并[1，2]环庚烷[6, 7-d]吡啶-3-酮；
[0089] (6S) -8- (8-氟-1-氧代酞嗪-2-基）-6-羟基-4-甲基-2- [ [5-(吗啉-4-羰基） 吡啶-2-基]氨基]-6, 7-二氢-5H-苯并[1，2]环庚烷[6, 7-d]吡啶-3-酮；和
[0090] (6R) -8- (8-氟-1-氧代酞嗪-2-基）-6-羟基-4-甲基-2- [ [5-(吗啉-4-羰基） 吡啶-2-基]氨基]-6, 7-二氢-5H-苯并[1，2]环庚烷[6, 7-d]吡啶-3-酮。
[0091] 本申请提供了治疗炎性病症和/或自身免疫病症的方法，该方法包括给需要的患 者施用治疗有效量的式I化合物。
[0092] 本申请提供了治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有 效量的式I化合物。
[0093] 本申请提供了治疗哮喘的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的式I 化合物。
[0094] 本申请提供了包含式I化合物的药物组合物。
[0095] 本申请提供了药物组合物，其包含式I化合物与至少一种可药用载体、赋形剂或 稀释剂混合。
[0096] 本申请提供了式I化合物作为治疗活性物质的用途。
[0097] 本申请提供了式I的化合物在制备用于治疗炎性障碍的药物中的用途。
[0098] 本申请提供了式I化合物在制备用于治疗自身免疫障碍的药物中的用途。
[0099] 本申请提供了式I化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
[0100] 本申请提供了式I化合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
[0101] 本申请提供了上述化合物在治疗炎性和/或自身免疫病症中的用途。
[0102] 本申请提供了上述化合物在治疗类风湿性关节炎中的用途。
[0103] 本申请提供了上述化合物在治疗哮喘中的用途。
[0104] 本申请提供了如本文所述的化合物、方法或组合物。
[0105] 化合物和制备
[0106] 在下面的表中提供了由本发明包含并且在本发明范围内的代表性化合物的实例。 提供下面的这些实施例和制备以使本领域技术人员能够更清楚地理解并且实践本发明。它 们不应当被认为是限制本发明的范围，而仅为示例性的并且是其代表。
[0107] 通常，本申请中使用的命名法基于AUT0N0M?V.4. 0, 一种用于产生IUPAC系统命 名的BeilsteinInstitute计算机化的系统。如果在画出的结构和给出该结构的名称之间 有差异，则画出的结构将给予更大的权重。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有 用例如粗体或虚线指示，则所述结构或结构的一部分将解释为包含其全部立体异构体。
[0108] 表I描述了通式I化合物的实例：
[0109]表I.
[0110]
[0111]
[0112]
[0113] 通用合成流稈图
[0114] 本发明化合物可以通过任何常规方法制备。用于合成这些化合物的适合的方法在 实施例中提供。通常，本发明化合物可以根据以下流程图制备。
[0115]
[0116] 通用流程图1
[0117] 在以上通用流程图1中，R2可以是-C( = 0)或不存在，R3可以是杂环烷基，其任 选被一个或多个R3'取代，每个R3'可以独立地是低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级卤代烷 基，并且Y可以是H或低级烷基。
[0118]
[0119] 通用流程图2
[0120] 在以上通用流程图2中，R2可以是_C( = 0)或不存在，R3可以是杂环烷基，其任 选被一个或多个R3'取代，每个R3'可以独立地是低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级卤代烷 基，并且Y可以是H、低级烷基。
[0121] 药物组合物和施用
[0122] 可以以广泛种类的口服施用剂型和载体配制本发明化合物。口服施用可以是片 剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆或混悬剂的形式。在其它施 用途径中，当由包括持续（静脉内滴注）局部非肠道、肌内、静脉内、皮下、透皮（其可以包 含渗透增强剂）、含服、经鼻、吸入和栓剂施用的其它施用途径施用时，本发明化合物是有效 的。优选的施用方式通常是使用常规日服剂量方案进行口服，所述日服剂量方案可以根据 痛苦的程度和患者对活性成分的响应进行调节。
[0123] 本发明的一种化合物或多种化合物以及它们的药用盐，与一种或多种常用赋形 剂、载体或稀释剂一起可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂 量形式可以包括常规比例的常用的成分，存在另外的活性化合物或要素，或不存在另外的 活性化合物或要素，并且所述单位剂量形式可以包含与所意欲使用的日剂量范围相当的任 何适合的有效量的活性成分。药物组合物可以以固体例如片剂或填充胶囊剂、半固体、散 剂、持续释放制剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂使用，进行口服应 用；或以用于直肠或阴道施用的栓剂形式使用；或以用于非肠道使用的无菌可注射溶液剂 的形式使用。典型的制剂包含约5 %至约95 %的一种活性化合物或多种活性化合物（w/w)。 术语"制剂"或"剂量形式"意欲包括活性化合物的固体和液体制剂并且本领域技术人员将 理解活性成分可以取决于靶器官或组织并且取决于需要的剂量和药物代谢动力学参数而 以不同制剂存在。
[0124] 术语"赋形剂"用于本文时指用于制备药物组合物的、通常是安全无毒并且没有生 物学上或其它方面不适合的化合物，并且包括可用于兽医使用以及人药物应用的赋形剂。 本发明化合物可以单独施用，但是通常与一种或多种根据意欲施用的途径和标准的药物实 践选择的适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用。
[0125] "可药用"是指其可用于制备通常安全、无毒并且在生物学上和其它方面都没有不 适合的药物组合物，并且包括其对于兽医以及人类药物用途是可接受的。
[0126] 活性成分的"可药用盐"形式也可以在开始赋予活性成分需要的药物代谢动力学 性质，所述药物代谢动力学性质在非盐形式中是缺乏的，并且就其体内治疗活性而论，可能 甚至正面影响活性成分的药效学。短语化合物的"可药用盐"指药学上可接受的并且具有母 体化合物的需要的药理活性的盐。所述盐包括：（1)酸加成盐，与无机酸例如盐酸、氢溴酸、 硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、 乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3_(4_羟基苯甲酰 基）苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯 苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2. 2. 2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖 庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、 水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或（2)当在母体化合物中存在的酸质子被金属离子例如碱 金属离子、碱土离子或铝离子替换时形成的盐；或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇 胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。
[0127] 固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固 体载体可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘 合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉末中，所述载体通常是细碎固体，其是与细碎活 性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必要的结合能力的载体以适合比例混合， 并且被压制成需要的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、 乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。 除了活性组分之外，固体形式的制剂可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然 的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0128] 液体制剂也适合于□服施用，包括液体制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、 水混悬剂。这些包括意欲在即将使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以以 溶液形式例如以丙二醇水溶液的形式制备或可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单 油酸酯或阿拉伯胶。可以通过将活性组分溶解在水中并且加入适合的着色剂、矫味剂、稳定 剂和增稠剂来制备水溶液。可以通过将细碎的活性组分与粘性物质例如天然或合成的树 胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它的熟知的助悬剂一起分散在水中来制备水混 悬剂。
[0129] 本发明化合物可以配制用于非肠道施用（例如通过注射例如推注，或连续输注） 并且可以以单位剂型在安瓿、预填充注射器、小体积的输注液中或在多剂量容器中与加入 的防腐剂一起存在。组合物可以采用这样的形式，例如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液 剂或乳剂形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质 的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油（例如橄榄油）和可注射有机酯（例如油酸乙酯），并 且可以包含配制剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择的 是，活性成分可以以粉末形式存在，所述粉末通过无菌分离灭菌固体获得或通过从溶液中 冻干获得，其在使用前用适合的介质例如无菌的无热原的水进行重构。
[0130] 可以配制本发明化合物，作为软膏剂、乳膏剂或洗剂，或作为透皮贴片用于给表皮 的局部施用。软膏剂和乳膏剂例如可以用水性或油性基质，在加入适合的增稠剂和/或胶 凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化 剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于口中局部施用的制剂包括：锭剂，其在 矫味基质中包含活性剂，所述的矫味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰 性基质中包含活性成分，所述的惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口剂， 其在适合液体载体中包含活性成分。
[0131] 可以将本发明化合物配制作为栓剂施用。首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或 可可脂的混合物熔化，并且例如通过搅拌均匀分散活性组分。接着，将熔化的均匀混合物倾 入适合尺寸的模具中，使其冷却并且固化。
[0132] 可以将本发明化合物配制用于阴道施用。阴道栓剂、棉球、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、 泡沫剂或喷雾剂除了活性成分外，还包含如本领域已知是合适的载体。
[0133] 可以配制本发明化合物用于经鼻施用。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将 溶液剂或混悬剂直接应用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的 后一种情况下，这可以通过患者施用适合的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾器 的情况下，这可以通过例如计量的雾化喷雾栗来实现。
[0134] 可以配制本发明化合物用于气雾剂施用，特别是对呼吸道施用，并且包括鼻内施 用。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五（5)微米或更小数量级。这样的粒子大小 可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适合抛 射剂的加压容器中，所述的推进剂例如氯氟烃（CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二 氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适合的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂例如卵 磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。可选择的是，活性成分可以以干粉的形式提供， 例如化合物在适合的粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生 物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮（PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末 组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡罩包装中，这些包装 中的粉末剂可以通过吸入器施用。
[0135] 当需要时，可以用适合于活性成分的持续或控制释放施用的肠溶衣制备制剂。例 如，本发明化合物可以在透皮或皮下药物递送装置中配制。当化合物的持续释放是需要 的时并且当患者顺应治疗方案是重要的时，这些递送系统是有利的。在透皮递送系统中 的化合物经常附着于皮肤粘附性固体支持物。目的化合物还可以与渗透增强剂例如氮酮 (Azone) (1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮）组合。将持续释放递送系统通过外科手术或注 射皮下插入皮下层。皮下植入物在脂溶性膜例如硅橡胶或可生物降解的聚合物例如聚乳酸 (polyactic acid)中包封化合物。
[0136] Remington :The Science and Practice of Pharmacy 1995,由 E. W. Martin编辑， Mack Publishing Company，第 19 版，Easton，Pennsylvania 中描述了适合的制剂以及药物 载体、稀释剂和赋形剂。有经验的制剂科学家可以在本发明说明书教导的范围内修饰制剂 以提供多种制剂，其用于施用的具体途径，而不使本发明的组合物不稳定或有损它们的治 疗活性。
[0137] 使本发明化合物在水或其它介质中的溶解度增高的它们的修饰，例如可以容易地 通过较小的修饰实现（形成盐，酯化等），这都在本领域普通技能的范围内。也在本领域普 通技能范围内的是，修饰施用途径和具体化合物的剂量方案从而使本发明化合物的药物代 谢动力学在患者中获得最大的有益效果。
[0138]用于本文时，术语"治疗有效量"是指减轻个体中的疾病的症状所需要的量。将在 每个具体病例中，根据个体需要调整剂量。取决于多种因素，该剂量可以在广泛范围内变 化，所述因素例如待治疗的疾病的严重性，患者的年龄和一般健康状况，治疗患者的其它药 物，施用的途径和形式，和涉及的执业医生的偏好和经验。对于口服施用，在每天约0. 01至 约1000mg/kg体重之间的日剂量应该在单一治疗和/或组合治疗情况中是适合的。优选的 日剂量在每天约〇. 1至约500mg/kg体重之间，更优选在每天0. 1至约100mg/kg体重之间， 并且最优选在每天1. 0至约l〇mg/kg体重之间。因此，对于给70kg的人施用，剂量范围是 每天约7mg至0. 7g。日剂量可以以单一剂量或以分剂量进行施用，典型地在每天1-5个剂 量。一般而言，用比化合物的最佳剂量少的较小剂量开始治疗。随后，通过小增量增加剂量 直到达到个体患者的最佳效果。治疗本文所述疾病的本领域普通技术人员能够不经过过度 试验和根据个人的知识经验和本申请的公开内容来确定本发明化合物对于给定疾病和患 者的治疗有效量。
[0139] 药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适合量的活性 组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，例如包装的片 剂、胶囊剂和在管瓶或安瓿中的散剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭 剂本身，或者它可以是适合数量的包装形式的这些中的任何一种。
[0140] 治疗话应证和方法
[0141] 通式I化合物抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK)。用上游激酶活化BTK导致磷酸 酶-Cy活化，由此刺激促炎介质释放。式I化合物可用于治疗关节炎和其它抗炎和自身免 疫疾病。因此，式I化合物可用于治疗关节炎。式I化合物可用于抑制细胞中的BTK并且 调节B-细胞发育。本发明还包含药物组合物，其包含式I化合物与可药用载体、赋形剂或 稀释剂混合。
[0142] 本文描述的化合物是激酶抑制剂，特别是BTK抑制剂。这些抑制剂可以用于治疗 哺乳动物中的一种或多种响应激酶抑制的疾病，包括响应BTK抑制和/或B-细胞增殖的抑 制的疾病。不希望束缚于任何特定的理论，相信本发明化合物与BTK的相互作用导致BTK 活性的抑制，并且因此得到这些化合物药学应用。因此，本发明包括用于治疗具有响应BTK 活性的抑制和/或抑制B-细胞增殖的疾病的哺乳动物，例如人的方法，该方法包括给具有 这样的疾病的哺乳动物施用有效量的至少一种在本文中提供的化学实体。可以在试验上例 如通过测定化合物的血液浓度，或理论上通过计算生物利用度，确定有效浓度。除了 BTK之 外，还可能受到影响的其它激酶包括但不限于，其它酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。
[0143] 激酶在控制基本细胞过程例如增殖、分化和死亡（细胞凋亡）的信号传导途径方 面起着重要作用。异常的激酶活性已经涉及到多种疾病，所述的疾病包括多种癌症、自身免 疫疾病和/或炎性疾病以及急性炎性反应。激酶在关键细胞信号传导途径中的多面性作用 提供了识别靶向激酶和信号传导途径的新药物的显著机会。
[0144] 一个实施方案包括治疗具有响应BTK活性和/或B细胞增殖的抑制的自身免疫疾 病和/或炎性疾病或急性炎性反应的患者的方法。
[0145] 使用本发明化合物和组合物可以影响的自身免疫疾病和/或炎性疾病包括但不 限于：银肩病、变态反应、克隆病、肠易激惹综合征、舍格伦病、组织移植物排斥和移植器官 的超急性排斥、哮喘、系统性红斑狼疮（和相关的肾小球肾炎）、皮肌炎、多发性硬化、硬皮 病、血管炎（ANCA-相关的和其它的血管炎）、自身免疫溶血性和血小板减少性症状、古德帕 斯综合征（和相关的肾小球肾炎和肺出血）、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、慢性特发性 血小板减少性紫癜（ITP)、艾迪生病、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病、脓毒性休克和重症 肌无力。
[0146] 本文中包括的是治疗方法，其中将本文中提供的至少一种化学实体与抗炎剂组合 施用。抗炎剂包括但不限于：NSAID、非特异性和C0X-2特异性的环氧合酶酶抑制剂、金化合 物、皮质类固醇类、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体（TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶 呤。
[0147] NSAID的实例包括但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯 芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、 非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、