专利名称：标记的分子成像剂、制备方法及使用方法
标记的分子成像剂、制备方法及使用方法
背景技术：
本发明总的涉及标记的分子成像剂，更具体地，本发明涉及经由胱氨酸/谷氨酸盐转运体被细胞吸收的成像剂。胱氨酸/谷氨酸盐转运体在大多数组织中通常不表达或表达极低，但是在暴露于氧化性应激的细胞中上调。胱氨酸(其包含两个二硫化物连接的半胱氨酸氨基酸)为用于该转运体的天然底物。胱氨酸/谷氨酸盐反向转运体(XC-系统)为由两个蛋白亚单位组成的氨基酸转运体(指定为SLC7A11) :4F2hc/CD98(用于少数类别的转运系统的普通亚单位)和xCT (其对胱氨酸/谷氨酸盐交换剂特异)。转运体上调的影响是胱氨酸吸收增加； 随后将其在细胞内还原为半胱氨酸。细胞内半胱氨酸为用于谷胱甘肽合成的速率限制底物。谷胱甘肽为细胞主要抗氧化剂以抵御氧化性应激。将细胞内半胱氨酸并入到两种路径 (谷胱甘肽合成或蛋白合成)中的一种。包含与胱氨酸的两个胺基团连接的荧光标记的荧光-标记的胱氨酸化合物为本领域已知的。一个实例为N，N' -二丹酰基-L-胱氨酸(DDC)，可购自Sigma(目录#D0625)，
其具有以下结构
权利要求
1.一种成像剂，所述成像剂包含具有结构I的标记的胱氨酸化合物
2.权利要求1限定的成像剂，其中所述标记的胱氨酸化合物具有结构II
3.权利要求1或权利要求2限定的成像剂，其中所述放射性同位素标记选自"C、13N、 150、17F、18F、75Br、76Br、124I、123I、131I 和 77Br。
4.权利要求3限定的成像剂，其中所述放射性同位素标记为18F,并且其中所述标记的胱氨酸化合物选自结构II、V或VI的化合物
5.权利要求1限定的成像剂，其中所述标记的胱氨酸化合物包含荧光标记并且具有结构IV
6.一种使具有胱氨酸/谷氨酸盐转运体的生物学样品成像的方法，所述方法包括经由胱氨酸/谷氨酸盐转运体向所述生物学样品中引入权利要求1限定的成像剂，以及使用荧光显微术、激光-共焦显微术、交叉偏振显微术、光学成像、核闪烁扫描术、正电子发射层析X射线照相术或单光子发射计算的层析X射线照相术检测所述成像剂。
7.权利要求6限定的方法，其中所述生物学样品为体外细胞培养物。
8.权利要求7限定的方法，其中使用荧光显微术、激光-共焦显微术或交叉偏振显微术进行所述检测步骤。
9.权利要求6限定的方法，其中所述生物学样品为完整的哺乳动物受试者。
10.权利要求9限定的方法，其中所述成像剂如权利要求2或权利要求3限定，并且其中使用正电子发射层析X射线照相术或单光子发射层析X射线照相术进行所述检测步骤。
11.权利要求10限定的方法，其中所述成像剂包含权利要求4限定的标记的胱氨酸化合物，并且其中使用正电子发射层析X射线照相术进行所述检测步骤。
12.—种检测细胞中氧化性应激的方法，所述方法包括向细胞的胱氨酸/谷氨酸盐反向转运体中引入权利要求1-5中任一项限定的成像剂； 使得细胞内标记的半胱氨酸化合物还原为标记的半胱氨酸；以及检测细胞中的标记的半胱氨酸。
13.权利要求12限定的方法，其中所述细胞为凋亡的细胞。
14.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-5中任一项限定的成像剂以及适于哺乳动物给药的形式的生物相容载体。
15.用于合成权利要求1限定的成像剂的前体化合物，其中R和R'中的一个包含放射性同位素标记，而R和R'中的另一个为氢，其中所述前体化合物具有结构X
全文摘要
包含细胞的胱氨酸/谷氨酸盐反向转运体的标记的底物的成像剂，其使用方法包括经由胱氨酸/谷氨酸盐反向转运体向细胞中引入标记的剂，随后将其还原为标记的半胱氨酸，并随后在细胞中检测。
文档编号C07B59/00GK102413844SQ201080019270
公开日2012年4月11日 申请日期2010年4月27日 优先权日2009年4月27日
发明者B·D-L·李, F·A·休德, J·M·韦布斯特, J·亨廷顿, K·K·D·阿马拉辛赫, P·谢菲尔, R·张 申请人:通用电气公司