物在有此需要的患者中抑制肿瘤血管生成或转移 的方法。
[0043] 本发明的另一实施方案为一种治疗以下的方法：免疫系统相关疾病（例如自身免 疫疾病）、涉及炎症的疾病或病症（例如哮喘、慢性阻塞性肺病（C0PD)、类风湿性关节炎、炎 症性肠病、肾沉淀性肾炎、神经炎症性疾病、多发性硬化症、葡萄膜炎及免疫系统病症）、癌 症或其它增殖性疾病、肝疾病或病症或肾疾病或病症。所述方法包括施用有效量的一种或 多种本发明化合物。
[0044] 免疫病症的实例包括但不限于银肩病、类风湿性关节炎、血管炎、炎症性肠病、皮 炎、骨关节炎、哮喘、炎症性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏 松症、湿疹、同种异体或异种移植（器官、骨髓、干细胞及其它细胞及组织）移植物排斥、移 植物抗宿主疾病、红斑狼疮、炎症性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、休格伦氏综合征 (Sjogren'ssyndrome)、甲状腺炎（例如桥本氏（Hashimoto's)及自身免疫甲状腺炎）、 重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、囊肿性纤维化、慢性复发性肝炎、原发 性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎及异位性皮炎。
[0045] 在一个实施方案中，本文所述的化合物适用作免疫抑制剂以预防移植移植物排 斥、同种异体或异种移植排斥（器官、骨髓、干细胞、其它细胞及组织）以及移植物抗宿主疾 病。在其它实施方案中，移植移植物排斥是由组织或器官移植引起。在另外的实施方案中， 移植物抗宿主疾病是由骨髓或干细胞移植引起。一个实施方案为一种通过施用有效量的一 种或多种本发明化合物预防或降低移植移植物排斥、同种异体或异种移植排斥（器官、骨 髓、干细胞、其它细胞及组织）或移植物抗宿主疾病的风险的方法。
[0046] 本发明化合物也适用于与以下各项组合（共同或依次施用）：已知的抗癌治疗，诸 如放射疗法或细胞生长抑制剂或细胞毒性剂或抗癌剂，诸如DNA相互作用剂，诸如顺铂或 阿霉素；拓扑异构酶Π抑制剂，诸如依托泊苷；拓扑异构酶I抑制剂，诸如CPT-11或拓扑 替康；微管蛋白相互作用剂，诸如紫杉醇、多西紫杉醇或埃博霉素（例如伊沙匹隆），天然出 现的或合成的；激素剂，诸如三苯氧胺；胸苷酸合酶抑制剂，诸如5-氟尿嘧啶；及抗代谢物， 诸如氨甲蝶呤、其它酪氨酸激酶抑制剂诸如易瑞沙（Iressa)及0SI-774 ;血管生成抑制剂； EGF抑制剂；VEGF抑制剂；CDK抑制剂；SRC抑制剂；c-Kit抑制剂；Herl/2抑制剂及针对生 长因子受体的单株抗体，诸如爱必妥（erbitux) (EGF)及赫赛汀（herceptin) (Her2)以及其 它蛋白激酶调节剂。
[0047] 本发明化合物也适用于与一种或多种类固醇抗炎药物、非留类抗炎药物（NSAID) 或免疫选择性抗炎衍生物（ImSAID)组合（共同或依次施用）。
[0048] 本发明进一步提供一种药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物以及药学上 可接受的载剂。药物组合物可进一步包含一种或多种以上所鉴定的活性成分，诸如其它抗 癌剂。
[0049] 又一实施方案为一种通过施用治疗有效量的本发明化合物来治疗有此需要的患 者的白血病的方法。举例而言，本发明化合物有效用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL)、 非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)、霍奇金氏淋巴瘤（HL)、急性骨髓性白血病（AML)、多发性骨髓瘤 (MM)、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL)以及无痛非霍奇金氏淋巴瘤（I-NHL)。
[0050] 又一实施方案为一种通过施用治疗有效量的本发明化合物来治疗有此需要的患 者的白血病的方法。举例而言，本发明化合物有效用于治疗自身免疫病症，诸如哮喘、C0PD、 类风湿性关节炎、银肩病、狼疮及实验性自身免疫脑脊髓炎（EAE)。
[0051] 又一实施方案为一种通过施用治疗有效量的本发明化合物来治疗有此需要的患 者的过敏性鼻炎的方法。
[0052] 附图简述
[0053]图1描绘根据测定7中所述的脂多糖诱导的肺嗜中性粒细胞增多模型，在来自用 0、0. 3、1、3及10mg/kg化合物Al(po)处理的动物的支气管肺泡灌洗液（BALF)中的嗜中性 粒细胞计数的条形图。
[0054] 图2描绘根据测定8中所述的脂多糖诱导的大鼠气囊炎症模型，在来自用0、1、3 及10mg/kg化合物A1 (po)处理的动物的腹腔灌洗液中的嗜中性粒细胞计数的条形图。
[0055] 图3描绘根据测定9中所述的程序，在施用0、1、3及10mg/kg化合物A1 (po)之后 的禁食雌性Wistar大鼠中的脂多糖诱导的血浆TNF-α浓度的条形图。
[0056] 图4A及4B描绘根据测定10A中的程序，在乙酰甲胆碱激发及用0VA/SAL或0VA/ OVA或0. 3、1或3mg/kg化合物A1处理之后的致敏雄性豚鼠中，提高的暂停（Penh)或PEF/ PIF(最高呼气流/最高吸气流）比率分别的图。
[0057] 图4C-4E描绘根据测定10A中的程序，在卵白蛋白致敏的雄性豚鼠中且用0、0. 3、 1或3mg/kg化合物A1处理，在BALF中的嗜酸性粒细胞计数、在BALF中的总细胞计数以及 嗜酸性粒细胞百分比分别的条形图。
[0058] 图5A及5B描绘根据测定10B中的程序，在乙酰甲胆碱激发及用SAL/SAU0VA/SAL 或0VA/0VA或3mg/kg化合物A1处理之后的卵白蛋白致敏小鼠中，Penh)或PEF/PIF比率 分别的图。
[0059] 图5C-5E描绘根据测定10B中的程序，在卵白蛋白致敏的小鼠中且用0或3mg/kg 化合物A1处理，在BALF中的嗜酸性粒细胞计数、在BALF中的总细胞计数以及嗜酸性粒细 胞百分比分别的条形图。
[0060] 图6A及6B描绘根据测定11中的程序，在使用以对照或15mg/kg/BID的化合物A1 处理的Lewis大鼠的胶原蛋白诱发的关节炎中，踝及膝分别的个别组织病理学得分的条形 图。
[0061] 图6C及6D描绘根据测定11中的程序，在使用以媒介物或15mg/kg/BID的化合物 A1处理的Lewis大鼠的胶原蛋白诱发的关节炎模型中，踝及膝分别的总计组织病理学得分 的条形图。
[0062] 图7A及7B描绘在如测定15所述的香烟烟雾诱导的细胞浸润模型中，在雄性 Balb/c小鼠中施用0. 3、1或3mg/kg/BID的化合物A1之后，在BALF中的巨噬细胞及嗜中性 粒细胞计数的条形图。
[0063] 图8描绘显示根据测定3中的程序通过化合物A1抑制白血病细胞系（M0LT-4、 Jurkat、CCRF-CEM、Hut-78 及HuT-102)中的AKT磷酸化的图。
[0064] 图9描绘显示根据测定4中的程序，通过化合物A1抑制人类全血中的由fMLP或 抗FcεR1诱导的⑶63阳性细胞百分比的图。
[0065] 图10描绘显示根据测定6D，通过化合物Α1抑制抗人类⑶3/⑶28诱导的细胞因子 (TNFa、IFNy及IL2)的图。
[0066] 发明详述
[0067] 如本文所用，除非另外指示，否则以下定义应适用。本文所定义的其它许多基团可 优选经取代。在定义中的取代基的清单为示例性的且不应解释为限制在说明书别处所定义 的取代基。
[0068] 某些本文所述的化合物含有一个或多个不对称中心，且可因此产生对映异构体、 非对映异构体及其它立体异构形式，其可就绝对立体化学而言定义为（R)-或（S)-。除非 另外指示，否则本发明的化学实体、药物组合物及方法意谓包括所有这些可能的异构体，包 括外消旋混合物、光学纯形式及中间体混合物。例如，中间体混合物的非限制性实例包括 以10 : 90、13 : 87、17 : 83、20 : 80或22 : 78的比率的R:S或S:R异构体的混合 物。光学活性（R)_及（S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆 分。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，且除非另外指出，否则所 述化合物意欲包括E及Z几何异构体两者。
[0069] 术语"互变异构体"是指特征在于处于平衡中的异构形式相对易于相互转化的化 合物。这些异构体意欲由本发明所涵盖。"互变异构体"为通过互变异构化而相互转化的在 结构上不同的异构体。"互变异构化"为一种异构化形式且包括质子转移或质子位移互变异 构化，其视为是酸-碱化学的子集。"质子转移互变异构化"或"质子位移互变异构化"涉及 质子的迀移，伴随有键级的改变，经常发生单键与相邻双键的互换。在可能互变异构化的情 况下（例如在溶液中），可实现互变异构体的化学平衡。互变异构化的一实例为酮-烯醇互 变异构化。酮-烯醇互变异构化的一特定实例为戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮 互变异构体的相互转化。互变异构化的另一实例为酚-酮互变异构化。酚-酮互变异构化 的一特定实例为吡啶-4-醇与吡啶-4 (1H)-酮互变异构体的相互转化。
[0070] 术语"前药"是指一种化合物，其为化合物的在体内通过正常代谢过程转化为其活 性形式的非活性前驱体。前药设般论述于Hardma等人（编），Goodman及Gilman的The PharmacologicalBasisofTherapeutics，第9版，第11-16 页（1996)中。透彻讨论提供于 Higuchi等人，ProdrugsasNovelDeliverySystems，第 14 卷，ASCDSymposiumSeries， 及Roche(编），BioreversibleCarriersinDrugDesign，AmericanPharmaceutical AssociationandPergamonPress(1987)中。说明而言，前药可经由水解例如酯或酰胺键， 藉此在所得产物上引入或暴露官能团来转化为药理学活性形式。前药可设计来与内源性化 合物反应以形成水溶性缀合物，其进一步增强化合物的药理学性质，例如使循环半衰期增 加。或者，前药可设计来用例如葡糖醛酸、硫酸酯、谷胱甘肽、氨基酸或乙酸酯在官能团上受 到共价修饰。所得缀合物可经不活化且分泌于尿中，或使得比母体化合物更强效。高分子 量缀合物也可分泌至胆汁中、进行酶促裂解且释放回至循环中，藉此有效增加最初施用的 化合物的生物半衰期。
[0071] 术语"酯"是指一种化合物，其通过酸与醇之间的反应且脱水而形成。酯可由通式 RC00R'(其中R为药物且R'为化学基团）表示。
[0072] 这些前药及酯意欲涵盖在本发明的范围内。
[0073] 另外，本发明也包括不同之处仅在于以下的化合物：存在一个或多个同位素富集 原子，例如用氘或氚置换氢，或由 13c-或14c-富集碳置换碳。
[0074] 本发明化合物也可在一个或多个构成这些化合物的原子处含有非天然比例的原 子同位素。举例而言，化合物可用放射性同位素（诸如氚（ 3H)、碘-125 (1251)或碳-14 (14〇) 进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变化形式无论具有放射性与否均涵盖于本发 明的范围内。
[0075] 本发明的药学上可接受的成盐部分包括衍生自无机碱（诸如Li、Na、K、Ca、Mg、 Fe、Cu、Zn及Μη)的盐；有机碱（诸如N，f-二乙酰基乙二胺、还原葡糖胺、三乙胺、胆碱、 氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苯甲胺、三烷基胺及硫胺素）的盐；手性碱（诸如烷基苯 胺、甘氨醇及苯基甘氨醇）的盐；天然氨基酸（诸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮 氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸 (ornithine)、赖氨酸、精氨酸及丝氨酸）的盐；本发明化合物与以下的季铵盐：烷基卤化物、 烷基硫酸盐，诸如Mel及（Me)2S04;非天然氨基酸（诸如D-异构体或经取代的氨基酸）的 盐；胍盐；及经取代的胍的盐，其中取代基选自硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、铵或经取代的 铵盐及铝盐。适当时盐可包括酸加成盐，其为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、过氯酸盐、硼酸盐、氢 卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、顺丁烯二酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、丁二酸盐、双羟萘酸盐 (palmoate)、甲烷磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐及酮戊 二酸盐。
[0076] 当在本文中将范围用于物理性质（诸如分子量）或化学性质（诸如化学式）时， 意欲包括范围的所有组合及子组合及其中的特定实施例。术语"约"当提及数值或数值范 围时意谓所提及的数值或数值范围为在实验变化性内（或在统计实验误差内）的近似值， 因此该数值或数值范围可例如在所述数值或数值范围的1%与15%之间变化。术语"包含 (comprising) "（及相关术语，诸如"包含（comprise;comprises) "或"具有"或"包括"）包 括那些实施方案，例如物质、组合物、方法或工艺或其类似物的"由所述特征组成"或"基本 上由所述特征组成"的任何组成的一个实施方案。
[0077] 以下缩写及术语自始至终具有所指示的含义：PI3-K=磷酸肌醇3-激酶；PI=磷 脂酰肌醇；AIDS=获得性免疫不全综合征；HIV=人类免疫缺陷病毒；Mel=碘甲烷；ND:未 测定。
[0078] 本文所用的缩写具有其在化学及生物技术内常规的含义。
[0079] 术语"细胞增殖"是指一种细胞数目因分裂而改变的现象。此术语也涵盖细胞生 长，因此细胞形态已根据增殖信号而改变（例如尺寸增大）。
[0080] 如本文所用，术语"共施用"、"组合施用"及其语法等效物涵盖向动物施用两种或 两种以上试剂以便试剂和/或其代谢物同时存在于动物体内。共施用包括在个别组合物中 同时施用、在个别组合物中在不同时刻施用，或在存在有两种试剂的组合物中施用。
[0081] 术语"有效量"或"治疗有效剂量"是指本文所述的化合物的足以实现如下所定义 的预定应用（包括但不限于疾病治疗）的该量。治疗有效量可视预定应用（体外或体内） 或所治疗的受试者及疾病状况，例如受试者的体重及年龄、疾病状况的严重性、施用方式及 其类似因素而变化，这些因素可易于由本领域普通技术人员所确定。术语也应用于将在目 标细胞中诱发特定反应（例如血小板黏着和/或细胞迀移的减少）的剂量。特定剂量将视 以下而变：所选特定化合物、欲遵循的给药方案、其是否与其它化合物组合施用、施用时间 安排、其所投向的组织，及携带其的物理传递系统。
[0082] 如本文所用，"治疗（treatment)"，治疗（treating)"或"改善"可互换使用。这 些术语是指用于获得包括但不限于以下的有益或所需结果的手段：治疗益处和/或预防益 处。治疗益处意谓根除或改善所治疗的潜伏病症。另外，如下达成治疗益处：根除或改善一 种或多种与潜伏病症相关的生理症状，使得在患者中观察到改良，但患者可能仍受该潜伏 病症折磨。对于预防益处，可向处于产生特定疾病的风险中的患者，或向报告疾病的一种或 多种生理症状，即使可能尚未确诊此疾病的患者施用组合物。
[0083] 当术语"治疗作用"用于本文中时涵盖如上所述的治疗益处和/或预防益处。预 防作用包括延迟或消除疾病或疾患的出现、延迟或消除疾病或疾患的症状发作、减缓、阻止 或逆转疾病或疾患的进展，或其任何组合。
[0084] 术语"受试者"或"患者"是指动物（例如狗、猫、马或猪），诸如哺乳动物，例如人 类。本文所述的方法可适用于人类治疗与兽医应用两者。在一些实施方案中，患者为哺乳 动物，且在一些实施方案中，患者为人类。
[0085]"放射疗法"意谓使用从业者已知的方法及组合物使患者暴露于辐射发射体，诸如α粒子发射性放射性核素（例如锕及钍放射性核素）、低线性能量转移（LET)辐射发射体 (即β发射体）、变换电子发射体（例如锶-89及钐-153-EDTMP)，或高能辐射，其包括不限 于X射线、γ射线及中子。
[0086]"信号转导"为一种过程，在此期间刺激性或抑制性信号经传输至细胞中及在细胞 内传输以引发细胞内反应。信号转导路径的调节剂是指调节一种或多种映像至相同特异性 信号转导路径的细胞蛋白质的活性的化合物。调节剂可加强（激动剂）或抑制（拮抗剂） 信号传导分子的活性。
[0087] 术语"选择性抑制"当应用于生物活性剂时是指与脱靶信号传导活性相比，试剂经 由直接或间接地与目标相互作用来选择性减小目标信号传导活性的能力。