[0088] 术语"药学上可接受的载剂"或"药学上可接受的赋形剂"包括但不限于任何及 所有溶剂、分散介质、涂层、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂、一种或多种合适的 稀释剂、填充剂、盐、崩解剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、控制释放基质、着色剂/调味 剂、载剂、赋形剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂及其组合。除非任何常规介质或试剂与活性成分 不兼容，否则将涵盖其于本发明的治疗组合物中的使用。补充活性成分也可并入组合物中。
[0089] 在某些实施方案中，一种或多种本文所述的化合物特异性结合至PI3激酶或选 自由以下组成的组的蛋白激酶：mTor、DNA依赖性蛋白激酶（Pubmed蛋白质登录号（PPAN) AAA79184)、Abl酪氨酸激酶（CAA52387)、Bcr-Abl、造血细胞激酶（PPANCAI19695)、 Src(PPANCAA24495)、血管内皮生长因子受体2(PPANABB82619)、表皮生长因子受体（PPAN AG43241)、EPH受体B4(PPANEAL23820)、干细胞因子受体（PPANAAF22141)、酪氨酸蛋白激 酶受体TIE-2(PPANQ02858)、fms相关酪氨酸激酶3(PPANNP_004110)、血小板衍生生长因 子受体a(PPANNP_990080)、RET(PPANCAA73131)及任何其它相关蛋白激酶、以及其任何 功能突变体。
[0090] 在其它实施方案中，本文所述的化合物针对pi10a、pi1〇β、pi1〇γ或pi 10δ的IC5。小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于InM或小于约 0. 5nM。在一些实施方案中，本文所述的化合物针对mTor的IC5。小于约1μΜ、小于约100nM、 小于约50nM、小于约10nM、小于InM或小于约0. 5nM。在一些其它实施方案中，一种或多种 本文所述的化合物呈现双重结合特异性且能够抑制PI3激酶（例如I类PI3激酶）以及具 有小于约1μΜ、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于InM或小于约0. 5nM的IC5。 值的蛋白激酶（例如mTor)。
[0091] 在另外的实施方案中，本发明化合物呈现一种或多种本文所公开的功能特征。举 例而言，一种或多种本文所述的化合物特异性结合至PI3激酶。在一些实施方案中，本文所 述的化合物针对pi1〇α、pi10β、pi10γ或pi10δ的IC5。小于约1μΜ、小于约100nM、 小于约50nM、小于约10nM、小于约InM、小于约0. 5nM、小于约100pM或小于约50pM。
[0092] 在其它实施方案中，本发明化合物选择性地抑制I型或I类磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3-激酶）的一个或多个成员，所述激酶具有约100nM或较小、约50nM或较小、约10nM或 较小、约5nM或较小、约100pM或较小、约10pM或较小或约ΙρΜ或较小的IC5。值，如体外激 酶测定中所测量。
[0093] 在又一方面中，选择性抑制I型PI3-激酶的一个或多个成员的抑制剂、或选择性 抑制一个或多个I型PI3-激酶介导的信号传导途径的抑制剂替代性地可理解为是指一种 化合物，其关于给定的I型PI3-激酶呈现50 %抑制性浓度（IC5。)，该浓度与关于剩余其它 I型PI3-激酶的抑制性IC5。相比低至少10倍、低至少20倍、低至少50倍、低至少100倍、 低至少1000倍。
[0094] 如本文所用，术语"双重PI3-激酶δ/γ抑制剂"及"双重PI3-激酶δ/γ选择 性抑制剂"是指一种化合物，与PI3K家族的其它同功酶相比其更有效地抑制PI3-激酶δ和γ同功酶两者的活性。双重ΡΙ3-激酶δ/γ抑制剂因此对于ΡΙ3-激酶δ和γ比常 规的ΡΙ3Κ抑制剂诸如CAL-130、渥曼青霉素及LY294002 (其为非选择性ΡΙ3Κ抑制剂）更有 选择性。
[0095] 在治疗各种疾患（例如特征在于炎症反应的疾患，包括但不限于自身免疫性疾 病、过敏性疾病及关节炎疾病）中，ΡΙ3激酶δ和γ的抑制可具有治疗益处。重要的是， 抑制ΡΙ3激酶δ和γ功能并不显得影响生物功能，诸如活力及繁殖力。
[0096] 如本文使用的"炎症反应"的特征在于发红、发热、肿胀及疼痛（即炎症）且通常 涉及组织损伤或破坏。炎症反应通常为一种由组织损伤或破坏引发的局部保护反应，其用 以破坏、稀释或隔开（螯合）有害试剂与受损组织。炎症反应显著地与流入白细胞和/或 白细胞（例如嗜中性粒细胞）趋化相关。炎症反应可由感染病原性生物体及病毒、非感染 性方式（诸如创伤，或心肌梗塞或中风后的再灌注）、对外来抗原的免疫反应及自身免疫性 疾病引起。受作用于用本发明的方法及化合物进行的治疗的炎症反应涵盖与特异性防御系 统的反应相关的疾患，以及与非特异性防御系统的反应相关的疾患。
[0097] 本发明的治疗方法包括用于改善与炎症细胞活化相关的疾患的方法。"炎症细胞 活化"是指在炎症细胞（包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、Τ淋巴细胞、Β淋巴细胞、粒细 胞（多形核白细胞，包括嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞）肥大细胞、树突细 胞、兰格罕氏细胞（Langerhanscell)及内皮细胞）中，由增殖细胞反应的刺激物（包括但 不限于细胞因子、抗原或自体抗体）诱导、产生可溶性介体（包括但不限于细胞因子、氧自 由基、酶、前列腺素类化合物或血管活性胺），或细胞表面表达新的或增加数目的介体（包 括但不限于主要组织兼容性抗原或细胞黏着分子）。本领域普通技术人员应了解，在这些细 胞中这些表型的一者或组合的活化可有助于炎症性疾患的起始、延续或恶化。
[0098] 如本文使用，"自身免疫疾病"是指病症的任何群组，其中组织损伤是与对身体自 身成分的体液或细胞介导的反应相关。
[0099] 如本文所用，"移植排斥"是指针对移植组织（包括器官或细胞（例如骨髓）的任 何免疫反应，其特征在于失去移植组织及周围组织的功能、疼痛、肿胀、白细胞增多及血小 板减少。
[0100] 如本文所用，"过敏性疾病"是指由过敏引起的任何症状、组织损伤或失去组织功 能。
[0101] 如本文所用，"关节炎疾病"是指特征在于可归因于多种病因学的关节炎症病变的 任何疾病。
[0102] 如本文所用，"皮炎"是指特征在于可归因于多种病因学的皮肤炎症的一大家族皮 肤疾病中的任一者。
[0103] 如先前所述，术语"双重PI3激酶δ/γ选择性抑制剂"一般是指比PI3K家族的 其它同功酶更有效地抑制ΡΙ3激酶δ和γ同功酶的活性的化合物。化合物作为酶活性 (或其它生物活性）抑制剂的相对效力可通过测定每种化合物将活性抑制至预定程度的浓 度且接着比较结果来确定。通常，优选测定为在生物化学测定中抑制50%活性的浓度，即， 50%抑制性浓度或"IC5。"。1(：5。测定可使用本领域中已知的常规技术完成。一般而言，1C5。 可通过在一定浓度范围内的研究中的抑制剂存在下测量给定酶的活性来测定。接着针对所 用抑制剂浓度对实验上获得的酶活性值进行绘图。显示50%酶活性（与任何抑制剂不存在 下的活性相比）的抑制剂的浓度被视为IC5。值。类似地，其它抑制性浓度可经由适当的活 性测定来定义。举例而言，在一些背景下，可能需要确定90%抑制性浓度，即IC9。等等。
[0104] 因此，双重PI3激酶δ/γ选择性抑制剂替代地可理解为是指关于PI3激酶δ和 γ呈现50%抑制性浓度（IC5。）的化合物，S卩，与关于任何或所有其它I类ΡΙ3Κ家族成员的 IC5。值相比低至少10倍、低至少20倍、或低至少30倍。在本发明的一个替代实施方案中， 术语双重PI3激酶δ/γ选择性抑制剂可理解为是指关于PI3激酶δ和γ呈现IC5。的化 合物，即，与关于任何或所有其它PI3KI类家族成员的IC5。值相比低至少30倍、低至少50 倍、低至少100倍、低至少200倍或低至少500倍。双重PI3激酶δ/γ选择性抑制剂通常 以使得其选择性地抑制ΡΙ3激酶δ和γ活性两者的量施用，如上所述。
[0105]在某些实施方案中，本发明化合物呈现几乎相等（约1:1)或最大比率1:5的ΡΙ3激酶δ和γ抑制，g卩，本发明化合物对于ΡΙ3激酶δ和γ酶两者呈现几乎相等的IC5。 值或在两者之间有至多3至8倍差异。
[0106] 本发明方法可以体内或离体应用于细胞群体。"体内"意谓在活的个体内部，如在 动物或人类内部或在受试者体内。在上下文中，本发明方法可治疗性或预防性地用于个体 中。"离体"或"体外"意谓在活的个体之外。离体细胞群体的实例包括体外细胞培养及生 物样品，包括但不限于由个体获得的流体或组织样品。所述样品可通过本领域中已知的方 法获得。示例性生物流体样品包括血液、脑脊髓液、尿液及唾液。示例性组织样品包括肿瘤 及其体组织切片。在上下文中，本发明可用于多种目的，包括治疗及实验目的。举例而言， 本发明可离体或体外使用以确定PI3激酶δ选择性抑制剂对于给定适应症、细胞类型、个 体及其它参数的最佳施用时程和/或剂量。由该用途收集的信息可用于实验或诊断目的或 在诊所中用于确定体内治疗的方案。本发明可适用于的其它离体用途在下文中描述或将为 本领域普通技术人员所显而易见。
[0107] 本发明化合物可通过本领域中已知的方法来制备，诸如描述于国际公布第W0 2011/055215号、第W0 2012/151525号及第W0 2013/164801号中的那些方法，所有公布由 此以引用方式并入。
[0108] 药物组合物
[0109] 本发明提供一种药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物及一种或多种药学 上可接受的载剂或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物包括治疗有效量的本发明化合 物。药物组合物可包括一种或多种如本文所述的其它活性成分。
[0110] 药用载剂和/或赋形剂可选自稀释剂、填充剂、盐、崩解剂、黏合剂、润滑剂、助流 剂、润湿剂、控制释放基质、着色剂、调味剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂及其组合。
[0111] 在一个实施方案中，本文所述的药物组合物含有约0.lmg至约1，OOOmg，诸如约 lmg至约1，OOOmg或约20mg至约800mg或50mg至约600mg或50mg至约600mg-种或多种 本发明化合物。l〇〇mg至约400mg-种或多种本发明化合物。
[0112] 本发明的药物组合物可单独施用或与一种或多种其它活性剂组合施用。需要时， 主题化合物与其它试剂可混合成一种制剂，或两种组分可调配成个别制剂以对其加以独立 或同时的组合使用。
[0113] 本发明的化合物及药物组合物可通过使化合物能够传递至作用部位的任何途径 施用，诸如经口、鼻内、表面（例如经皮）、十二指肠内、非经肠（包括静脉内、动脉内、肌肉 内、血管内、腹膜内或通过注射或输注）、皮内、乳房内、鞘内、眼内、眼球后、肺内（例如气溶 胶化药物）或皮下（包括用于长期释放的储库施用，例如包埋在脾囊下、脑部或在角膜中）、 舌下、经肛门、经直肠、经阴道或通过手术植入（例如包埋在脾囊下、脑部或在角膜中）。
[0114] 组合物可以固体、半固体、液体或气态形式施用，或可呈干燥散剂，诸如冻干形式。 药物组合物可包装为便于传递的形式，包括（例如）固体剂型，诸如胶囊、药囊、扁囊剂、明 胶、纸、片剂、栓剂、团粒、丸剂、含片及锭剂。包装类型一般将取决于施用途径。也涵盖可植 入持续释放调配物，以及经皮调配物。
[0115] 治疗方法
[0116] 欲施用的化合物的量取决于所治疗的哺乳动物、病症或疾患的严重度、施用速 率、化合物配置及指定医师的判断。然而，有效剂量是在每公斤体重每日约O.OOlmg至约 100mg，优选每公斤每日约lmg至约35mg的范围内，单次给药或分次给药。对于70公斤的 人，此量将为约〇. 05至7g/日，优选约0. 05至约2. 5g/日。本发明化合物的有效量可以单 次剂量或多次剂量（例如，每日两次或三次）施用。
[0117] 本发明化合物可与抗癌剂（例如化学治疗剂）、治疗抗体及辐射治疗中的一或多 者组合使用。
[0118] 本发明化合物可结合用以减轻炎症性疾患（诸如脑脊髓炎、哮喘及本文所述的其 它疾病）的症状的其它试剂来调配或施用。这些试剂包括非留类抗炎药物（NSAID)。 实施例
[0119] 下文提供的实施例及制备进一步说明及例示本发明化合物及制备此类化合物的 方法。应了解，本发明的范围不以任何方式受限于以下实施例及制备的范围。在以下实施 例中，除非另作说明，否则具有单个手性中心的分子是以外消旋混合物形式存在的。除非 另作说明，否则具有两个或多个手性中心的这些分子作为非对映异构体的外消旋混合物存 在。单一对映异构体/非对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
[0120] 如本文所用，上标1是指国际公布第W0 11/055215号且上标2是指国际公布第TO 12/151525号。这些参考文献描述各种中间体是如何制备的。
[0121] 中间体
[0122] 中间体1 :3-(3-氟苯基）-2-(1-羟丙基）-4H_色烯-4-酮：向2-(1-溴丙 基）-3- (3-氟苯基）-4H-色烯-4-酮1 (8. 80g，24. 36mmol)于DMS0 (85ml)中的溶液中添加 正丁醇（5ml)且加热至120°C持续3小时。使反应混合物冷却至室温（RT)，用水猝灭且用 乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的 柱层析纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物（2. 10g，29% )，其未经进一步纯化便用于 下一步骤中。
[0123] 中间体2 :3-(3-氟苯基）-2-丙酰基-4H-色烯-4-酮：将DMS0(1. 90ml， 26. 82mmol)添加至二氯甲烷（70ml)中且冷却至-78 °C。接着添加草酰氯（1. 14ml， 13. 41mmol)。10分钟之后，逐滴添加于二氯甲烷（20ml)中的中间体1(2. 00g，6. 70mmol)且 搅拌20分钟。添加三乙胺（7ml)且搅拌lh。反应混合物用水猝灭且用二氯甲烷萃取。有 机层经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱层析纯化以得到 呈黄色液体状的标题化合物（1.20g，60% )，其按原样用于下一步骤中。
[0124] 中间体3 :(+V(_)-3-(3-氟苯基）-2-(1-羟丙基）-4H_色烯-4-酮：在氮气吹扫 下向中间体2(0. 600g，2. 02mmol)于DMF(7. 65ml)中的溶液中添加甲酸：三乙胺5 : 2共 沸物（1. 80ml)，随后添加[(S，S)tethTsDpenRuCl] (3.Omg)。将反应混合物在80°C下在连 续氮气吹扫下加热1. 5小时。将反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥且 浓缩。粗产物通过用乙酸乙酯：石油醚的柱层析纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物 (0· 450g，74% )。质量：299. 0(M+)。对映异构体过量：78%，如通过chiralpakAD-H柱HPLC 测定，在后洗脱的异构体（保留时间：9. 72分钟）中富集。
[0125] 中间体4 : (+V(-)-3_(3-氟苯基）-2-(1-羟丙基）-4H_色烯-4-酮：标题 化合物通过使用类似于针对中间体3所述的程序，使用中间体2(0. 600g，2. 02_〇1)、 DMF(7.65ml)、甲酸：三乙胺 5 : 2共沸物（1.80ml)及[(R，R)tethTsDpenRuCl](3.0mg) 以黄色固体状获得（0. 500g，83%)。质量：298. 9(M+)。对映异构体过量：74. 8%，如通过 chiralpakAD-H柱HPLC测定，在快速洗脱的异构体（保留时间：8. 52分钟）中富集。
[0126] 中间体5 :(R)-3-(3-氟苯基）-2-(1-羟丙基）-4H_色烯-4-酮：
[0127] 步骤1 :(R)-2-(l-(苄氧基）丙基）-3-(3-氟苯基）-4H_色烯-4-酮：向于二氯甲 烷（2〇1111)中的2-(3-氟苯基）-1-(2-羟苯基）乙酮（2.158,9.36臟〇1)添加撤1'1](4.27 8， 11.23mmol)及R-(+)2-苄氧基丁酸（2. 00g，10. 29mmol)且搅拌10分钟，接着逐滴添加三 乙胺（14. 0ml，101.lmmol)且在RT下搅拌24h。反应混