一个氢原子被羧基取代的烷基部分，应当 清楚的是，该杂烷基是通过碳原子连接的。术语"羧基"是指_C0 2H部分。
[0057] 本文所用的术语"杂芳基"或"杂芳族的"意指具有至少一个芳族或部分不饱和环 的5至12个环原子的单环或二环基团，每个环包含四至八个原子，混有一个或多个N、0或S 杂原子，其余的环原子是碳，应当清楚的是，该杂芳基的连接点将位于芳族或部分不饱和环 上。如本领域技术人员众所周知的那样，杂芳基环比其全碳副本的芳族特性低。因此，对于 本发明的目的而言，杂芳基仅需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5 至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，非限制性地包括啦啶基、啼啶基、啦嗪基、 嘴嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、喷唑基、4, 5_二氢-嘯唑基、5, 6_二氢_纽_[1，3]嘴 唑基、异*恶唑、噻唑、异噻唑、三唑啉、噻二唑和二唑啉（oxadiaxoline)，其可任选地被一 个或多个，优选个或两个选自羟基、氛基、烷基、烷氧基、硫代、低级卤代烷氧基、烧硫基、 卤素、低级卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基 烷基、烷基氣基烷基和^烷基氣基烷基、硝基、烷氧基幾基和氣基甲醜基、烷基氣基甲醜基、 二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基的取代基取代。二环部 分的实例非限制性地包括喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嚷唑基、苯并异 喷唑基、苯并噻唑基、萘啶基、5, 6, 7, 8-四氢-[1，6]萘啶基和苯并异噻唑。二环部分可任 选地在任何一个环上被取代，但是，其连接点位于包含杂原子的环上。
[0058] 除非特别说明，本文所用的术语"杂环基"、"杂环烷基"或"杂环"表示由一个或多 个环，优选一至两个环组成的单价饱和环状基团（包括螺环环系）以及其离子形式，每个环 包含三至八个原子，混有一个或多个环杂原子（选自N、0或S (0)。2)，并且可任选地被一个 或多个，优选一个或两个选自羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷 硫基、卤素、低级卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基幾基、氣基、烷基氣基、烷基横醜基、芳基 磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰 基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基的取代基独立地取代。杂环基团的实例非 限制性地包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、六氢氮杂草.基、氧杂环丁 烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、鳴唑烷基、噻唑烷基、异壤唑烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉 基、奎宁环基和咪唑啉基，以及其离子形式。实例还可以是双环，如，例如，3, 8-二氮杂-双 环[3. 2. 1]辛烷、2, 5-二氮杂-双环[2. 2. 2]辛烷或八氢-吡嗪并[2, 1-c] [1，4] #慈'嗪。
[0059] BTK抑制剂
[0060] 本申请提供了式I化合物或其可药用的盐，
[0061]
[0062]其中：
[0063] A1是 H 或A1'；
[0064] A1'是任选地被一个或多个A1"取代的低级烷基或苯基；
[0065] 各A1"独立地是卤素或低级烷基；
[0066] A2是 H 或A2'；
[0067] A2'是任选地被低级烷基取代的杂芳基；
[0068] X1是-NH、C ( = 0)或不存在；
[0069] X2是-NH、C( = 0)或不存在；
[0070] X3是低级亚烷基或不存在；并且
[0071] X4是-NH或不存在。
[0072] 本申请提供了式I化合物，其中X1是-NH。
[0073] 本申请提供了以上的式I化合物，其中X2是_C( = 0)。
[0074] 本申请提供了以上的式I化合物，其中X3不存在。
[0075] 本申请提供了以上的式I化合物，其中A1是任选地被一个或多个A取代的苯基。
[0076] 本申请提供了以上的式I化合物，其中X4不存在。
[0077] 本申请提供了以上的式I化合物，其中A2是H。
[0078] 本申请提供了式I化合物，其中X1是_C( = 0)。
[0079] 本申请提供了以上的式I化合物，其中X2是-NH。
[0080] 本申请提供了以上的式I化合物，其中X3是亚甲基。
[0081] 本申请提供了以上的式I化合物，其中A1是任选地被一个或多个A取代的苯基。
[0082] 本申请提供了以上的式I化合物，其中A2是H。
[0083] 本申请提供了以上的式I化合物，其中X4不存在。
[0084] 本申请提供了式I化合物，其中X4是-NH，A 2是吡唑基并且A2'是甲基。
[0085] 本申请提供了选自下列的式I化合物：
[0086] 4-叔丁基-N-[3-(7H-嘌呤-6-基氨基）环己基]苯甲酰胺；
[0087] N-[(3_氯苯基）甲基]-3_(9H-嘌呤-6-基氨基）环己烷-1-甲酰胺；
[0088] 6-N-环己基-2-N- (1-甲基吡唑-4-基）-9H-嘌呤-2, 6-二胺；
[0089] 6-N-(3-甲基环己基）-2-N-(l-甲基吡唑-4-基）-9H-嘌呤-2, 6-二胺；和
[0090] 4-叔丁基-N-[3-[[2-[(1-甲基吡唑-4-基）氨基]-9H-嘌呤-6-基]氨基]环 己基]苯甲酰胺。
[0091] 本申请提供了一种治疗炎性和/或自身免疫性病症的方法，其包括给需要其的患 者施用治疗有效量的式I的化合物。
[0092] 本申请提供了一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包括给需要其的患者施用治疗 有效量的式I的化合物。
[0093] 本申请提供了一种治疗哮喘的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式 I的化合物。
[0094] 本申请提供了一种包含式I化合物的药物组合物。
[0095] 本申请提供了一种包含式I化合物和至少一种可药用的载体、赋形剂或稀释剂的 药物组合物。
[0096] 本申请提供了式I化合物在制备治疗炎症的药物中的用途。
[0097] 本申请提供了式I化合物在制备治疗自身免疫性病症的药物中的用途。
[0098] 本申请提供了式I化合物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
[0099] 本申请提供了式I化合物在制备治疗哮喘的药物中的用途。
[0100] 本申请提供了如上所述的化合物用于治疗炎性和/或自身免疫性病症的用途。
[0101] 本申请提供了如上所述的化合物用于治疗类风湿性关节炎的用途。
[0102] 本申请提供了如上所述的化合物用于治疗哮喘的用途。
[0103] 本申请提供了如本文所述的化合物、方法或组合物。
[0104] 化合物和制备
[0105] 在下表中提供了本发明所包括的在本发明范围内的典型化合物的实例。提供下面 的这些实施例和制备例以使得本领域技术人员可更清楚地理解和实施本发明。它们仅仅是 本发明的说明和代表，不应被看成是对本发明范围的限制。
[0106] 一般而言，本申请中所用的命名法是基于AUT0N0MTMV.4. 0,一种用于产生IUPAC 系统命名法的Beilstein Institute计算机系统。如果在所示结构和对该结构给出的名称 之间有矛盾，则所示结构所占权重更高。此外，如果没有用例如粗体或虚线表明一种结构或 结构的一部分的立体化学，则该结构或结构部分被解释为包括其所有立体异构体。
[0107] 表I描述了通式I化合物的一些实例：
[0108]表I
[0109]
[0110]
[0111] 一般合成流稈
[0112] 本发明的化合物可通过任何常规方法制备。在实施例中提供了用于合成这些化合 物的适宜方法。通常，本发明化合物可按照以下流程制备。
[0113] 流程 1
[0115] 其中的R1如以上通式I中所述的式6化合物可按照流程1来制备。用（3-氨基-环 己基）_氨基甲酸叔丁酯（化合物1)作为原料，与2进行酰化反应生成式3化合物中的酰胺 键。当化合物2中的X = Cl时，可用弱碱例如三乙基胺和DIPEA进行反应。当化合物2中的 X = 0H时，在碱的存在下使用偶联剂例如0-(7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基 脲六氟磷酸盐（HATU)在极性溶剂例如DMF中反应得到式3的化合物。可用于该转化反应的 其它偶联剂的列表可参见综述Chemical Review 2011,111,6557。叔丁氧基羰基（B0C)保 护基可以容易地在酸性条件下、例如在TFA/DCM混合物中除去以得到式4的游离胺。其它可 以使用的保护基是本领域技术人员已知的（首位的参考文献：P. G. M. Wuts和T. W. Greene， Green' s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley&Sons, 2007)。然后可将游离 胺衍生物4与6-氯嘌呤5在微波照射下偶联以通过亲核芳香取代生成衍生物6。关于在有 机合成中使用微波的更多信息参见综述Current Organic Chemistry, 2010, 14, 1050。该转 化也可在常规的加热条件下在约100 °C的温度下用碱例如DIPEA和溶剂例如DMF进行，反应 时间为3至数小时。
[0116]流程 2
[0118] 类似地，其中的R如以上通式1中所述的式11化合物可按照流程2来制备。用 3_叔丁基羰基氨基-环己烷甲酸（化合物7)作为原料，可采用以上在流程1中所述的相同 顺序来制备式11的化合物。
[0119]流程3
[0121]式16的化合物可按照流程3所示进行制备。根据该方法，将2, 6-二氯-9H-嘌呤 (12)进行亲核芳香取代反应。该反应可在常规加热条件下于大约100°C的温度下在碱例如 二异丙基乙基胺和极性溶剂例如DMF的存在下进行，反应时间为3小时至数小时。或者，反 应可在微波照射下在约150°C的温度下进行，反应时间为30分钟至2小时。在该反应过程 中，化合物12的6位上的较活泼的氯被区域选择性地置换。2位上的较不活泼的氯需要更 为苛刻的条件并且需要使用过量的TMSC1和1-甲基-1H-吡唑-4-胺在微波中在160°C加 热 1 小时（相关的方法参见：Organic Process Research&Development 2006,10,799)以 得到式16的本发明化合物。
[0122]流程 4
[0124] 本发明的式20的化合物可按照流程4所示进行制备。在上文中已经描述了制备 式20化合物的类似步骤。
[0125] 药物组合物和施用
[0126] 本发明的化合物可以被配制到多种口服施用剂型和载体中。口服施用可以为片 剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆或混悬液的形式。当通过其它施用途 径进行施用时，本发明的化合物是有效的，所述其它施用途径包括连续（静脉内滴注）局部 胃肠外、肌内、静脉内、皮下、经皮（其可包括渗透增强剂）、颊、鼻、吸入和栓剂施用。优选的 施用方式通常为使用方便的日给药方案的口服施用，可根据痛苦程度以及患者对活性成分 的响应来调整该日给药方案。
[0127] 可以将本发明的一种或多种化合物以及其可药用的盐与一种或多种常规的赋形 剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。该药物组合物和单位剂型可以包含 常规比例的常规组分，包含或不包含另外的活性化合物或成分，并且该单位剂型可包含与 所用的预期日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。该药物组合物可以以固体例如 片剂或填充胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、或液体如溶液、混悬液、乳剂、酏剂、或用于口服 使用的填充胶囊的形式进行应用；或者可以以用于直肠或阴道施用的栓剂形式进行应用； 或者可以以用于胃肠外应用的无菌可注射溶液的形式进行应用。典型的制剂将包含约5% 至约95 %的一种或多种活性化合物（w/w)。术语"制剂"或"剂型"意指包括活性化合物的 固体和液体制剂，且本领域技术人员将意识到，根据靶器官或组织和所需剂量以及药动学 参数，活性成分可存在于不同的制剂中。
[0128] 本文所用的术语"赋形剂"是指用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全、无 毒的并且在生物学或其它方面不会不可取，并且包括可兽用以及可人类药用的赋形剂。本 发明的化合物可单独施用，但是，通常与一种或多种根据所需施用途径和标准药学实践选 择的适宜的药用赋形剂、稀释剂或载体混合到一起进行施用。
[0129] "可药用的"意指可用于制备通常是安全、无毒、并且在生物学或其它方面不会不 可取的药物组合物，并且包括对于兽用以及人类药用而言可接受的物质。
[0130] 活性成分的"可药用盐"形式可以首先赋予活性成分非盐形式时不存在的所需的 药动学性质，并且就活性成分在体内的治疗活性而言，甚至对活性成分的药效学产生积极 影响。措辞化合物的"可药用的盐"意指药学可接受的且具有所需母体化合物的药理学活 性的盐。该类盐包括：（1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、 硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙 二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、3- (4-羟基苯甲酰基）苯甲 酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯 磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2. 2. 2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖 酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水 杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或（2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属 离子、碱土金属离子或铝离子代替时形成的盐；或者母体化合物中存在的酸性质子与有机 碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基三丁醇、N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。
[0131]固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载 体可以是一种或多种也可作为稀释剂、矫味剂、稳定剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片 剂崩解剂或包封材料的物质。在粉剂中，载体通常是分割的很细的固体，其是一种与分割的 很细的活性组分的混合物。在片剂中，通常将活性组分与具有所需结合能力的载体以适宜 比例混合并将其压成所需形状和大小。适宜的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石 粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低