熔点蜡、可 可脂等。除活性组分外，固体形式的制剂还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和 天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0132] 液体制剂也适用于口服施用，包括乳液、糖浆、酏剂、水溶液、水性混悬液。这些制 剂包括用于在临用前转化成液体形式的制剂的固体形式的制剂。乳液可以在溶液、例如丙 二醇水溶液中制备，或者可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶 液可以通过将活性组分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行 制备。水性混悬液可以通过将分割的很细的组分分散在含有粘性物质的水中来进行制备， 所述粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的 助悬剂。
[0133] 本发明化合物可以配制成用于胃肠外给药（例如通过注射，如推注或连续输注） 的制剂，并可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填装的注射器、小容量输注容器或加有防腐 剂的多剂量容器中。所述组合物可以采取诸如混悬液、溶液、或位于油性或水性基质中的乳 剂，例如位于含水聚乙二醇中的溶液的形式。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或基质的实 例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油（例如橄榄油）和可注射的有机酯（例如油酸乙酯），并且 其可以包含制剂物质，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活 性成分可以为通过无菌分离无菌固体或者通过冷冻干燥溶液得到的粉末形式，其用于在使 用前用适当的溶媒例如无菌无热原的水配制。
[0134] 本发明化合物可以配制成用于表皮局部给药的制剂，如软膏、霜剂或洗剂，或透皮 贴剂。例如，可以用含水或油性基质并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制软膏和霜剂。 洗剂可以用含水或油性基质来配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、 助悬剂、增稠剂或着色剂。适于口腔局部给药的制剂包括：在矫味的基质中含有活性剂的锭 剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉 伯胶中含有活性成分的软锭剂；以及在合适的液体载体中含有活性成分的漱口剂。
[0135] 本发明化合物可以配制成栓剂给药。先将低熔点蜡（例如脂肪酸甘油酯的混合物 或可可脂）熔化，然后例如通过搅拌将活性成分分散均匀。然后将熔化的均匀混合物倒入 适当大小的模具中，使其冷却并固化。
[0136] 本发明化合物可以配制成用于阴道给药的制剂。适宜制剂是除了活性成分外还含 有本领域已知载体的子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
[0137] 本发明化合物可以配制成鼻内给药制剂。通过常规方式例如用滴管、吸管或喷雾， 将溶液或混悬液直接应用于鼻腔。该制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管 的多剂量的情况中，通过给予患者适当的、预定体积的溶液或混悬液来完成给药。在喷雾的 情况下，通过例如计量喷雾栗的方式来完成给药。
[0138] 本发明化合物可以配制成气雾剂给药的形式，特别是用于呼吸道，并且包括鼻内 给药的形式。该化合物通常具有很小的粒度，例如五（5)微米或更小。可以用现有技术中已 知的方式例如微粉化来获得该类粒度。活性成分在具有适当的抛射剂（如含氯氟烃（CFC)， 例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体）的加压 包装中被提供。气雾剂也可方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过计量阀控 制。或者，活性成分可以是干燥粉末的形式，例如化合物在适当的粉末基质（如乳糖、淀粉、 淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷（PVP))中的粉末混合物。粉末载体可在 鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以为单位剂量形式，如明胶的胶囊或药筒或铝塑包装，可以 用吸入器由所述包装施用该粉末。
[0139] 当需要时，可以用适于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶包衣制备制剂。例 如，本发明的化合物可以被配制到经皮或皮下药物传递装置中。当化合物的缓释是必要的 且患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些传递系统是有利的。在透皮传递系统中的化 合物通常附着在皮肤粘附性固体载体上。还可以将感兴趣的化合物与渗透促进剂（例如， 氮酮（1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮））组合。通过手术或注射将缓释传递系统植入皮下 层中。皮下埋植剂将化合物包埋在脂溶性膜（例如硅橡胶）或生物可降解聚合物（例如聚 乳酸）中。
[0140] 在 Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995,E. W. Martin 编 辑，Mack Publishing Company,第 19版，Easton, Pennsylvania 中描述了适宜制剂以及药 用载体、稀释剂和赋形剂。熟练的制剂学家可在说明书教导下对该制剂进行修改从而在不 会使本发明组合物不稳定或损害其治疗活性的情况下提供大量用于特定给药途径的制剂。
[0141] 例如，可通过本领域技术人员公知的微小修饰（成盐、酯化等）来对本发明化合物 进行修饰以使得它们在水或其它溶媒中的溶解性更好。本领域技术人员还公知的是，可改 变特定化合物的给药途径和剂量方案以控制本发明化合物的药动学，从而将其在患者体内 的有益作用最大化。
[0142] 本文所用的术语"治疗有效量"意指减轻个体疾病症状所需的数量。将根据各特定 病例的个体需求来对剂量进行调整。该剂量可根据许多因素在很宽的范围内进行变化，所 述因素如所治疗疾病的严重程度、患者的年龄和总体健康情况、所治疗的患者使用的其它 药物、给药途径和形式以及所涉及的医师的偏好和经验。对于口服给药而言，在单一疗法和 /或联合治疗中，约〇. 〇 1至约l〇〇〇mg/kg体重/天的日剂量将是适宜的。优选的日剂量为每 天约0? 1至约500mg/kg体重，更优选0? 1至约100mg/kg体重，并且最优选1. 0至约10mg/ kg体重。因此，对于对70kg体重的人进行的给药而言，剂量范围将为每天约7mg至0. 7g。 该日剂量可以以单剂量或分割剂量的形式进行给药，每天通常给药1至5个剂量。通常用 低于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。其后，以小的增量增加剂量，直至达到各患者的 最佳效果。治疗本文所述疾病领域的普通技术人员将能在不进行过度实验的情况下依赖个 人知识、经验和本申请公开的内容，确定对于给定疾病和患者而言本发明化合物的治疗有 效量。
[0143] 该药物制剂优选为单位剂型。在该类形式中，制剂被细分成包含适宜量活性组分 的单位剂量。该单位剂型可以是进行了包装的制剂，该包装包含离散数量的制剂，例如进行 了包装的片剂、胶囊，和位于小瓶或安瓿中的粉剂。该单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂 或锭剂本身，或者它可以是包装形式的适当数量的任何上述形式。
[0144]适应症和治疗方法
[0145] 通式I的化合物抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK)。BTK被上游激酶活化导致了磷 酸酯酶-Cy的活化，该磷酸酯酶-Cy的活化接下来又刺激了促炎介质的释放。式I的化 合物可用于治疗关节炎和其它抗炎和自身免疫性疾病。因此，式I的化合物可用于治疗关 节炎。式I的化合物可用于抑制细胞中的BTK和用于调控B-细胞发育。本发明进一步包 含含有式I化合物和可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
[0146] 本文所述的化合物是激酶抑制剂，特别是BTK抑制剂。这些抑制剂可用于治疗哺 乳动物中一种或多种对激酶抑制有响应的疾病，包括对BTK抑制和/或B-细胞增殖的抑制 有响应的疾病。不希望受任何特定理论的束缚，据信本发明化合物与BTK的相互作用导致 了 BTK活性的抑制，并因此导致了这些化合物的药物用途。因此，本发明包括对患有对BTK 活性的抑制和/或抑制B-细胞增殖有响应的疾病的哺乳动物、例如人进行治疗的方法，该 方法包括给患有该类疾病的哺乳动物施用有效量的至少一种本文所提供的化学实体。可实 验确定有效浓度，例如可以通过测定化合物的血液浓度来进行确定，或者可以通过计算生 物利用度从理论上确定有效浓度。除BTK外，可受影响的其它激酶非限制性地包括其它酪 氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。
[0147] 激酶在控制基础细胞过程如增殖、分化和死亡（细胞凋亡）的信号传导途径中起 着重要作用。已经表明在许多疾病中都涉及异常的激酶活性，所述疾病包括多种癌症、自身 免疫和/或炎性疾病、以及急性炎症反应。激酶在关键细胞信号传导途径中的多层面作用 为鉴定靶向于激酶和信号传导途径的新药提供了重要机遇。
[0148] -个实施方案包括对患有自身免疫和/或炎性疾病、或对BTK活性和/或B-细胞 增殖的抑制有响应的急性炎症反应的患者进行治疗的方法。
[0149] 可用本发明化合物和组合物影响的自身免疫和/或炎性疾病非限制性地包括：银 肩病、过敏、克罗恩氏病、肠易激综合征、斯耶格伦氏病、组织移植排斥和移植器官的超急性 排斥、哮喘、全身性红斑狼疮（和相关的肾小球肾炎）、皮肌炎、多发性硬化、硬皮症、血管炎 (ANCA-相关的和其它血管炎）、自身免疫性溶血和血小板减少状态、古德帕斯彻氏综合症 (和相关的肾小球肾炎和肺出血）、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、慢性特发性血小板减 少性紫癜（ITP)、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克和重症肌 无力。
[0150] 本文包括治疗方法，其中将至少一种本文所提供的化学实体与抗炎剂联合施用。 抗炎剂非限制性地包括NSAID、非-特异性和C0X-2特异性环氧合酶抑制剂、金化合物、皮质 类固醇、甲氨喋呤、肿瘤坏死因子受体（TNF)拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨喋呤。
[0151] NSAID的实例非限制性地包括布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双 氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度 酸、非诺洛芬1丐、酮洛芬、萘普酮钠、柳氮磺胺吡啶、甲苯酰吡啶乙酸钠和羟氯喹。NSAID的实 例还包括C0X-2特异性抑制剂如塞来昔布、伐地考昔、罗美昔布和/或依托考昔。
[0152] 在一些实施方案中，抗炎剂是水杨酸盐/酯。水杨酸盐/酯非限制性地包括乙酰 水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠、和胆碱和水杨酸镁。
[0153] 抗炎剂还可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以是可的松、地塞米松、甲基泼 尼松龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠或泼尼松。
[0154] 在另一些实施方案中，抗炎剂是金化合物如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
[0155] 本发明还包括其中抗炎剂是代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨喋呤或 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂如来氟米特的实施方案。
[0156] 本发明的其它实施方案涉及组合产品，其中至少一种抗炎化合物是抗-C5单克隆 抗体（如依库丽单抗或培克珠单抗）、TNF拮抗剂如依那西普、或英利昔单抗（其是一种 抗-TNFa单克隆抗体）。
[0157] 本发明的另一些实施方案涉及另一些组合产品，其中至少一种活性剂是免疫抑制 化合物如选自甲氨蝶呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤和麦考酚酸莫酯的免疫 抑制化合物。
[0158] 已经表明表达BTK的B-细胞和B-细胞前体参与B-细胞恶性肿瘤的病理学，所述 B-细胞恶性肿瘤非限制性地包括B-细胞淋巴瘤、淋巴瘤（包括何杰金氏和非何杰金氏淋巴 瘤）、毛细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性和急性髓细胞白血病和慢性和急性淋巴细胞性白 血病。
[0159] 已经表明BTK是B-系淋巴细胞中Fas/AP〇-l (⑶-95)死亡诱导信号传导复合物 (DISC)的抑制剂。白血病/淋巴瘤细胞的命运可能在于由DISC活化的半胱天冬酶的对抗 促凋亡作用和涉及BTK和/或其底物的上游抗细胞凋亡调控机理之间的平衡（Vassilev 等，J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656)。
[0160] 还已经发现，BTK抑制剂可用作化学敏化剂，因此，可用于与其它化疗药，特别是诱 导细胞凋亡的药物联用。可用于与化学敏化性BTK抑制剂联用的其它化疗药的实例包括拓 扑异构酶I抑制剂（喜树碱或拓扑替康）、拓扑异构酶II抑制剂（例如道诺霉素和依托泊 苷）、烷化剂（例如环磷酰胺、美法仑和BCNU)、针对微管蛋白的活性剂（例如紫杉醇和长春 花碱）和生物学活性剂（例如抗体如抗CD20抗体、IDEC 8、免疫毒素和细胞因子）。
[0161] 已经表明BTK活性与一些表达由染色体9和22的部分的易位产生的bcr-abl融合 基因的白血病有关。在慢性髓细胞性白血病中通常会观察到这种异常。BTK被bcr-abl激酶 结构性磷酸化，该激酶启动在bcr-abl细胞中防止细胞凋亡的下游存活信号。（N. Feldhahn 等，J. Exp. Med. 2005201 (11) : 1837-1852)。
[0162] 治疗方法
[0163] 本申请提供了一种治疗炎性和/或自身免疫性病症的方法，其包括给需要其的患 者施用治疗有效量的式I的化合物。
[0164] 本申请提供了一种治疗炎性病症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量 的式I的化合物。
[0165] 本申请提供了一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包括给需要其的患者施用治疗 有效量的式I的化合物。
[0166] 本申请提供了一种治疗哮喘的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式 1〇
[0167] 本申请提供了一种治疗炎性和/或自身免疫性病症的方法，其包括给需要其的患 者施用治疗有效量的式I的BTK抑制剂化合物。
[0168] 本申请提供了一种治疗关节炎的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的 式I的BTK抑制剂化合物。
[0169] 本申请提供了一种治疗哮喘的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式 I的BTK抑制剂化合物。
[0170] 本申请提供了一种抑制B-细胞增殖的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有 效量的式I的BTK抑制剂化合物。
[0171] 本申请提供了一种抑制BTK活性的方法，其包括施用任何一种式I的BTK抑制剂 化合物，其中所述BTK抑制剂化合物在BTK活性体外生物化学试验中表现出50微摩尔或更 低的IC 5。。
[0172] 在上面方法的一个变型中，该BTK抑制剂化合物在BTK活性体外生物化学试验中 表现出100纳摩尔或更低的IC 5。。
[0173] 在上面方法的另一个变型中，该化合物在BTK活性体外生物化学试验中表现出10 纳摩尔或更低的IC 5。。
[0174] 本申请提供了一种治疗炎性病症的方法，其包括给需要其的患者共同施用与式I 的BTK抑制剂化合物联合的治疗有效量的抗炎化合物。
[0175] 本申请提供了一种治疗关节炎的方法，其包括给需要其的患者共同施用与式I的 BTK抑制剂化合物联合的治疗有效量的抗炎化合