专利名称：作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的喹啉类和喹喔啉类衍生物的制作方法
作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的喹啉类和喹喔啉类衍生物 本发明涉及下文给出的式(I)的喹啉/喹喔啉-甲酰胺衍生物(包括其盐、溶剂合物、酯、N-氧化物)；其制备方法；含有式(I)化合物(任选在组合搭档存在下)的药物 组合物；式(I)化合物在治疗人体或动物体(特别是对于增殖性疾病)的方法中的应用；式化合物用于制备治疗所述疾病的药物中的用途。蛋白激酶(PKs)是催化细胞蛋白质中特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化 的酶。这些底物蛋白质的翻译后修饰作为调控细胞增殖、活化和/或分化的分子开关。在 许多疾病状态包括良性和恶性增殖性病症中已经观察到了异常或过度的PK活性。在很多 情况下，利用PK抑制剂体外治疗疾病例如增殖性疾病已是可行的，并且在很多情况下，利 用PK抑制剂体内治疗疾病例如增殖性疾病已是可行的。所述激酶主要分成两组特异性磷 酸化丝氨酸和苏氨酸的激酶以及特异性磷酸化酪氨酸的激酶。此外，一些称作“双特异性” 激酶的激酶能够磷酸化酪氨酸以及丝氨酸/苏氨酸残基。W02006/000420 (特别是1_8页)公开了有关PKs、它们的作用模式和它们与要治 疗的病症或病患的关系的详情。该文献还公开了用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的杂芳基 芳基脲类。此外，W003/023004和W002/102972公开了由FGFR3突变产生的病症。此外， W005/118580从属类上公开了用作HIV抑制剂的喹啉衍生物。在涉及蛋白激酶的这些文 献和文中所引的参考文献中，可以合理地预期异常活性的调节(尤其是所述激酶活性的抑 制)对于文献中所提到的疾病是有用的。尽管认为上面参考文献中公开的分子是有活性的，但是它们具有一些缺点。因此， 对于能阻断异常的组成性受体蛋白酪氨酸激酶活性特别是FGFR活性、并由此解决与上述 突变相关的临床表现且调节各种生物功能的改进的(例如高度亲和的和/或选择性的)分 子而言，仍然存在未被满足的需求。考虑到大量的蛋白激酶抑制剂以及众多的增殖性疾病 和其他PK-相关的疾病，一直存在提供用作PK抑制剂并由此用于治疗所述蛋白酪氨酸激酶 (PTK)相关疾病的新型化合物的需求。因此，一方面，本发明涉及式(I)化合物或其盐、溶剂合物、酯、N-氧化物
权利要求
1.式(I)化合物或其盐、溶剂合物、酯、N-氧化物，
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、溶剂合物、酯、N-氧化物，其中 R1代表氢，卤素， 。1-12烧基，取代的Ch2烷基，其中取代基选自具有5-10个环原子的饱和单环、双环、三环或螺环杂 环基，且该杂环基是未取代的或被Ch2烷基取代，氨基，单取代的氨基，其中取代基选自CV12烷基、氨基Cp12烷基、Cp12烷基-氨基-C1j烷基、 ■~- "C1^2 焼基—M基"C^12 焼基，二取代的氨基，其中取代基选自CV12烷基、氨基Ci_12烷基、Ch2烷基-氨基-Cu烷基、 ■~- "C1^2 焼基—M基"C^12 焼基， 烷氧基， 卤素-(V12烷氧基； R2代表 氢， 卤素， 。1-12烧基，取代的Ch2烷基，其中取代基选自具有5-10个环原子的饱和单环、双环、三环或螺环杂 环基，且该杂环基是未取代的或被Ch2烷基取代，氨基，单取代的氨基，其中取代基选自CV12烷基、氨基Cp12烷基、Cp12烷基-氨基-C1j烷基、 ■~- "C1^2 焼基—M基"C^12 焼基，二取代的氨基，其中取代基选自CV12烷基、氨基Ci_12烷基、Ch2烷基-氨基-Cu烷基、 ■~- "C1^2 焼基—M基"C^12 焼基， 烷氧基， 卤素-(V12烷氧基；A代表具有6-14个环碳原子的芳香族基团或具有5-13个环原子的杂芳香族基团；其 中所述芳香族或杂芳香族基团是未取代的或被一个或多个取代基-RAI-Ra2取代；B代表具有6-14个环碳原子的芳香族基团或具有5-13个环原子的杂芳香族基团；其 中所述芳香族或杂芳香族基团是未取代的或被一个或多个取代基-Rbi-Rb2取代；Rai代表氢；或者甲酰基、C1^7烷基羰基、C1^7烷氧基羰基、氨基羰基、N-CV7烷基氨基羰 基、N，N- 二 -C"烷基氨基羰基；苄基；或者羟基、CV7烷氧基、氨基-C"烷氧基、N-Cw烷基 氨基-C"烷氧基、N，N- 二 -C"烷基氨基-Ch烷氧基；杂环基-C"烷氧基，其中所述杂环基 具有3-10个环原子，至少1个环原子是氮原子，所述杂环基通过氮原子键合，并任选被CV7 烷基和/或羟基取代；或者基团-NRa3Ra4或基团-C(O)-NRa3Ra4 ； Ra2代表直接的键或者直链或支链的CV12烷二基；Ra3和Ra4相互独立地代表氢、CV7烷基、羟基-Ch烷基、卤素-CH烷基、氰基-C^7烷 基、氣基"C1^烷基、N-CV7烷基氨基-CV7-烷基、N, N-■~- _。1-7 焼基孰基 _。1—7_ 烷基、氨基羰 基-CV7烷基、N-Cw烷基氨基羰基-CV7-烷基、N，N- 二 -Cw烷基氨基羰基-CV7-烷基、饱和 的、部分饱和的或不饱和的杂环，其具有3-10个环原子并任选地被1-3个选自Cw烷基、羟基、氧代、羟基-Cw烷基、苄基、甲氧基苄基、氨基、C1^7烷基氨基、N, N- 二 -Cw烷基氨基的 取代基所取代，或者Ra3和Ra4与它们所连接的氮原子一起代表饱和的、部分饱和的或不饱和的杂环，所述杂 环具有3-10个环原子并任选地被1-3个选自CV7烷基、氰基、卤素、羟基、氧代、羟基-Ch烷基、CV7烷基羰基、苄基、甲氧基苄基、氨基、CV7烷 基氨基、N, N- 二 -Ch烷基氨基的取代基 所取代；Rbi代表卤素、直链或支链的未取代的Cp7烷基、直链或支链的未取代的Cp7烷氧基、直 链或支链的卤素-C"烷基； Rb2代表直接的键； m 代表 0、1、2、3 或 4 ； η代表0、1或2。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其盐、溶剂合物、酯、N-氧化物，其中R1代表氢，氟，氯，C1-4焼基，取代的Cy烷基，其中取代基选自具有5-6个环原子的饱和单环杂环基，且该杂环基是 未取代的或被Cy烷基取代的，氨基，单取代的氨基，其中取代基选自CV4烷基、氨基-Cy烷基、CV4烷基-氨基-Cy烷基、 ■~- -C1-4焼基—M基Ch焼基，二取代的氨基，其中取代基选自CV4烷基、氨基-Cy烷基、CV4烷基-氨基-Cy烷基、 ■~- -C1-4焼基—M基Ch焼基， 烷氧基， 氟-(V4烷氧基， 氯-(V4烷氧基； R2代表 氢， 氟， 氯，C1-4焼基，取代的Cy烷基，其中取代基选自具有5-6个环原子的饱和单环杂环基，且该杂环基是 未取代的或被Cy烷基取代的，氨基，单取代的氨基，其中取代基选自CV4烷基、氨基-Cy烷基、CV4烷基-氨基-Cy烷基、 ■~- -C1-4焼基—M基Ch焼基，二取代的氨基，其中取代基选自CV4烷基、氨基-Cy烷基、CV4烷基-氨基-Cy烷基、 ■~- -C1-4焼基—M基Ch焼基，烷氧基， 氟-(V4烷氧基， 氯-(V4烷氧基；A代表选自苯基、萘基的芳香族基团或具有5-6个环原子并且其中至少1个杂原子是氮 的杂芳香族基团，各个芳香族或杂芳香族基团是未取代的或被一个或多个取代基-Rai-Ra2 所取代；B代表选自苯基、萘基的芳香族基团，或具有5-10个环原子并且其中至少1个杂原子 是氮或硫的杂芳香族基团，各个芳香族或杂芳香族基团是未取代的或被一个或多个取代 基-Rbi-Rb2所取代；Rai代表氢；或者CV4烷基羰基、C"烷氧基羰基、氨基羰基、N，N-二-Cy烷基氨基羰基； 或者羟基、Ch烷氧基、N，N- 二 -Cy烷基氨基-CV4烷氧基；杂环基-Cy烷氧基，其中所述 杂环基具有5-6个环原子，至少1个环原子是氮原子，所述杂环基通过氮原子键合，其任选 被Ch烷基取代；或者基团-NRa3Ra4 ；Ra2代表直接的键或者直链或支链的CV6烷二基；Ra3和Ra4相互独立地代表甲基；乙基；正-或异-丙基；正_、异_、仲-或叔-丁基； 羟基甲基；2-羟基乙基；氨基-甲基或-乙基；二甲基氨基甲基或-乙基；氨基羰基-甲基 或-乙基；N，N- 二甲基氨基羰基-甲基或-乙基；N，N- 二乙基氨基羰基-甲基或-乙基， 或者Ra3和Ra4与它们所连接的氮原子一起代表选自氮杂环丁烷、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 吗啉基、硫吗啉基的饱和的、部分饱和的或不饱和的杂环，并且所述杂环任选地被1个选自 甲基、乙基、正-或异-丙基、正_、异_、仲-或叔-丁基、氰基、卤素、羟基、氧代、羟基乙基、 苄基、甲氧基苄基、N, N- 二甲基氨基、N, N- 二乙基氨基的取代基所取代；Rbi代表甲基、乙基、正-或异-丙基、正_、异_、仲-或叔-丁基、正戊基、正己基、正庚 基、甲氧基、乙氧基、正-或异-丙氧基、正_、异_、仲-或叔-丁氧基、正戊氧基、正己氧基、 正庚氧基、氟甲基、氯甲基、三氟甲基、氟、氯、溴； m代表0、1或4 ； η代表0或1。
4.根据权利要求1-3任意一项的式(I)化合物或其盐、溶剂合物、酯、N-氧化物，其中 R1代表氢、(2- 二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、4-乙基-哌嗪-1-基甲基、甲基；特 别优选氢；R2代表氢、(2- 二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、4-乙基-哌嗪-1-基-甲基、甲基； 特别优选氢；A代表任选取代的芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡 咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基，且其中所述芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个取代 基-Rai-Ra2所取代；B代表任选取代的芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基选自苯基、萘基、吡啶基、吡啶 基-N-氧化物、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、硫茚基，且其中所述芳基或杂芳基是未取代的或 是被一个或多个取代基-Rbi-Rb2所取代；Rai代表氢；或者甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基；或者基团-NRa3Ra4 ；Ra2代表直接的键，亚甲基，1,2-乙二基，1，1-乙二基，1，1-、1，2-、1，3_丙二基和1，1_、 1，2-、1，3-、1，4_ 丁二基，特别优选直接的键、亚甲基、1，2_乙二基；Rbi代表甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯。
5.根据权利要求1的式(IA)化合物或其盐、溶剂合物、酯、N-氧化物，
6.式⑴化合物，其选自8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙基-哌嗪-1-基)-苯 基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯 基]-酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺 8- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸二甲基氨基-乙氧 基)-苯基]-酰胺8- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-氨甲酰基-吡啶-2-基)-酰胺8- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-羟基-苯基)-酰胺 8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸哌嗪-1-基-苯基)-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基)-苯 基]-酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸异丙基-哌 嗪-1-基)_苯基]-酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(4-异丙基-哌嗪-1-基 甲基)-苯基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-苯基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(2-吡咯烷基-乙氧 基)-苯基]-酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺 8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸QH-吡唑_3_基)-酰胺 8- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(3H-咪唑-4-基)-酰胺 8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4H-[1，2，4]三唑_3_基)-酰8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸二乙基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡咯烷-1-基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙基-哌嗪-1-基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8:-(2,6--二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5--甲酸(4-二甲基氨基甲基-IH-咪唑-2--基)_酰胺8:-(2,6--二氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吗啉-4-基甲基-IH-咪唑-2--基)_酰胺8:-(2,6--二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉--5-甲酸(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3--基)_酰胺8-(2,6--二氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲1陵[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)_.吡啶-2--基]_酰胺8-(2,6--氯_3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2,6--氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-二乙基氨基甲基-吡啶-2--基)_酰胺8-(2,6--氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5--甲酸(5-二甲基氨基甲基_吡啶-2--基)_酰胺8-(2,6--二氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5「甲酸(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2--基)_酰胺8-(2,6--二氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-吡咯烷-1-基甲基_吡啶-2--基)_酰胺8-(2,6--氯_3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- -甲基-哌嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2,6--氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4，5-双-二甲基氨基甲基-IH-咪唑-2--基)_酰胺8-(2,6--二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸异丙基-哌嗪-1--基)_吡啶-3-基]-酰胺8-(2,6--二氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6- (4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3--基]_酰胺8:-(2,6--氯-3，5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5--基]_酰胺8:-(2,6--二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-EP酸[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)--嘧啶-5--基]_酰胺8:-(2,6--二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉--5-甲酸{6-[甲基-(1-甲基_哌啶-4-基)_氨基]-吡啶-3-基}_酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{6-K2-二甲基氨基-乙 基)_甲基-氨基]-吡啶-3-基}_酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(6-吡咯烷-1-基甲基-吡 啶-3-基)_酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5_甲酸(6-二乙基氨基甲基-吡 啶-3-基)_酰胺8-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(6-吗啉-4-基甲基-吡 啶-3-基)_酰胺8- (2-氟-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4- (2- 二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺8-(2-氟-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)_酰胺8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸W-甲基-哌嗪-1-基)_苯基]-酰胺8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸(5-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-酰胺8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸[5- -甲基-哌嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸W-甲基-哌嗪-1-基)_吡啶-3-基]-酰胺 8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基甲基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺异喹啉l·-基-f奎喔啉-5-甲ι酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺异喹啉l·-基-f奎喔啉-5-甲ι酸W-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺异喹啉l·-基-f奎喔啉-5-甲ι酸W-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺异喹啉l·-基-f奎喔啉-5-甲ι酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺异喹啉H[-基-田■喔啉--5-甲丨酸[5-(4-甲基-哌嗪_1-基甲基)-吡啶-2-基]胺8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸W- (4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺 8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基甲基)-1Η-咪 唑-2-基]-酰胺8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸[5- -甲基-哌嗪-1-基甲基)_吡 啶-2-基]-酰胺8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基甲基)-1Η-咪 唑-2-基]-酰胺8- (2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[3- (4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺8-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(4-乙基-哌嗪-1-基)_苯基]-酰胺8-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸二甲基氨基-乙氧基)_苯 基]-酰胺8-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)_酰胺 8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_吡 啶-2-基]-酰胺8-(4-甲基-噻吩-3-基)_喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基)-吡 啶-3-基]-酰胺8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹喔啉-5-甲酸W-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-IH-咪 唑-2-基]-酰胺8- 甲基-噻吩-3-基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺 8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)_苯基]-酰胺 8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-乙基-哌嗪-1-基)_苯基]-酰胺 8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺 8-(2，6_ 二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- -甲基-哌嗪-1-基甲基)_吡 啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸^-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺8-(2，6_ 二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基甲基)-1Η-咪 唑-2-基]-酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡啶-3-基酰胺 8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡啶-2-基酰胺 8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-甲基-吡啶_2_基)-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2_ 二甲基氨基-乙 基)_甲基-氨基]-甲基}_吡啶-2-基)_酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-3- (4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲 酸吡啶-3-基酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-2- (4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲 酸吡啶-3-基酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-2- (4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲 酸吡啶-2-基酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-2-[ (2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-喹 喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-2-[ (2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-喹喔啉-5-甲酸吡啶-2-基酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-2-[ (2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-喹 喔啉-5-甲酸吡啶-3-基酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺8-(2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡啶-3-基酰胺 8-(2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡啶-2-基酰胺 8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- -乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8- (2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡咯烷-1-基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲 基-氨基]-甲基}_吡啶-2-基)_酰胺8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡 啶-2-基]-酰胺8-(2-氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡咯烷-1-基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(3-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- -乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2-氯-5-甲氧基-3，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8- (2，5- 二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-喹喔啉-5-甲酸[5- (4-乙基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-((R)-3-羟基-吡咯 烷-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-((S)-3-羟基-吡咯 烷-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(3-氧代-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- (1，1- 二氧代硫吗啉_4_基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-哌嗪-1-基甲基-吡 啶-2-基)_酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{544-(2-羟基-乙基)-哌 嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基}-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(3，3，4_三甲基-哌 嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(3，3，4_三甲基-哌 嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(2，2-二甲基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(2，2，4_三甲基-哌 嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(6-哌嗪-1-基甲基-吡 啶-3-基)_酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-3-基]-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(3，3，4-三甲基-哌 嗪-1-基甲基)_吡啶-3-基]-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(2，2，4-三甲基-哌 嗪-1-基甲基)_吡啶-3-基]-酰胺8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)_吡 啶-2-基]-酰胺8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[4-甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基 甲基]-吡啶-2-基}_酰胺8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[4-甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基 甲基]-吡啶-2-基}_酰胺8-(2,6--二氯--3，5-二甲氧基-苯基)-_喔啉-5-甲酩 {5--[(氨甲酰 基甲基-甲基_氨基)-甲基]-吡啶-2-基}_酰胺8-(2,6--二氯_-3，5-二甲氧基-苯基)-喹二喔啉-5-甲酸{5-[(二甲基氨甲酰基甲基_-甲基-氨基)_甲基]-批啶-2-基}_酰胺8-(2,6--二氯-3，5-二甲氧基-苯基)--喹喔啉-5-甲酉I (5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基)-酰胺8-(2,6--二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲i酸[1-(2-二甲基氨基_乙基)-IH-吡咯-3-基]-酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-2，3- 二甲基-喹喔啉-5-甲酸[5- (4-甲基-哌 嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺6 -(2,6--——-^L 3，5 .——.甲氧基-苯基)-2，3- 二甲基-喹喔啉_5_-甲酸(5-哌嗪-1-基甲基·-吡啶-2-基)-酰胺 -(2,6-~ -~- ^l1 _3，5— ._..甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- --甲基-哌嗪-ι-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺 -(2,6-~ -~- ^l1 _3，5— ._甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-哌嗪_-1-基甲基-吡啶-2.-基)-酰胺6 -(2,6-~ -~- ^l1 _3，5——二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5--(3,3,4-三甲基-哌嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8- (2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4- 二甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(2，2，4_三甲基-哌 嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(2，2-二甲基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8- (2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- (3，3- 二甲基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(2，2，4-三甲基-哌 嗪-1-基甲基)_吡啶-3-基]-酰胺8-(2,6--二氟-3,5- 二甲氧基-苯基)--喹喔啉-5-甲酸(6-哌嗪-1-基甲基-吡啶-3-基)-酰胺8-(2,6--二氟--3,5- 二.甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2,6--二氟--3,5- 二甲氧基-苯基)- 喹喔啉-5- E尹酸(5-{[(2_ 二甲基氨基_乙基)-甲基_氨基]-甲基}-吡啶-2-基)_酰胺8-(2,6--二氟--3，5- 二.甲氧基-苯基)-1喹喔啉-5-甲酸吗啉-4-基甲基-IH-咪P坐-2-基)-酰胺8-(2,6--二氟-3，5-二甲氧基-苯基喔啉-5-甲酸丨{5-[(氨甲酰基甲基-甲基_氨基)-甲基]-吡啶_2_基}-酰胺8-(2,6--二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹二喔啉-5-甲酸{5-[(二甲基氨甲酰基甲基_-甲基-氨基)_甲基]-吡啶--2-基}_酰胺8-(2,6--二氟-3,5- 二二甲氧基-苯基)--喹喔啉-5-甲酸(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基)-酰胺8-(2,6--二氟-3,5- 二二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[1-(2-二甲基氨基_乙基)-IH-吡咯-3-基]-酰胺8-(2，6_ 二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(1，1_ 二氧代-硫吗 啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸甲基-哌嗪-1-基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸W-(3-氧代-哌嗪-1-基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8- (2-氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- (4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡 啶-2-基]-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- -甲基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- -乙基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺CN 102036963 A权禾丨J 要求书12/16页8-(2-氯-6-氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-哌嗪-1-基甲基-吡 啶-2-基)_酰胺8- (2-氯-6-氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5- (3-氧代-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2-二甲基氨基-乙 基)_甲基-氨基]-甲基}_吡啶-2-基)_酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉--5-甲酸{5-[(二甲基氨甲酰基甲基-甲基_-氨基)-甲基]--吡啶-2-基}_酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉--5-甲酸{5-[(氨甲酰基甲基-甲基-氨基)-甲基]-吡啶_-2-基}_酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉--5-甲酸(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基)-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5- Ef 酸[5-(1，1_ 二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺8- (2-氯-6-氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4- 二甲基氨基甲基-IH-咪胺酰 -唑8--(2-氯-6--氟-3,5--二甲氧基-苯基)-口奎喔啉-5-甲酸-(4-甲基-哌嗪-ι-基甲基)_-IH--咪唑--2-基]_酰胺8--(2-氯-6--氟-3,5--二甲氧基-苯基)-口奎喔啉-5-甲酸(3-氧代-哌嗪-ι-基甲基)_-IH--咪唑--2-基]_酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-苄基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{4-[(乙基-甲基-氨基)-甲 基]-IH-咪唑-2-基}-酰胺8- (2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4- 二乙基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺5- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[4- (4-乙基-哌嗪-1-基)-苯 基]-酰胺5- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(1-苄基-IH-咪唑_2_基)-酰胺5- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(1H-咪唑_2_基)-酰胺 5- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(3H-咪唑-4-基)-酰胺 8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4H-[1，2，4]三唑_3_基)-酰胺5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸{5-[4-甲氧基-苄基)_哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基}_酰胺5- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基)_酰胺5-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[6-(4_甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺5-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[6-(4_乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺 5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸{6-[4-(4-5- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(6-哌嗪-1-基甲基-吡 啶-3-基)_酰胺5-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(4-二甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺5- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(5- {[ (2- 二甲基氨基-乙基)-甲 基-氨基]-甲基}_吡啶-2-基)_酰胺5-(2，6_ 二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺5-(2，6_ 二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(4-二甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(4-二甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-甲酰基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-{[(2_ 二甲基氨基-乙 基)_甲基-氨基]_甲基}-1Η-咪唑-2-基)-酰胺8-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{4-[ (2，2，2-三氟-乙基氨 基)_甲基]-IH-咪唑-2-基}-酰胺8-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{4-[(氰基甲基-甲基-氨 基)_甲基]-IH-咪唑-2-基}-酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)_喹喔啉-5-甲酸[4- (3-氰基-氮杂环丁 基 甲基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(3，3_ 二氟-氮杂环 丁 -1-基甲基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-甲酰基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧 基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-N，N-二甲基-N-氧基-氨 基甲基-IH-咪唑-2-基)-酰胺。
7.式⑴化合物，其选自8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)_喹喔啉-5-甲酸(4- 二乙基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)_喹喔啉-5-甲酸(4-吡咯烷-1-基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8- (2,6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)_喹喔啉-5-甲酸(4- 二甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吗啉-4-基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺8-(2，6_ 二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2_ 二甲基氨基-乙 基)_甲基-氨基]_甲基}_吡啶-2-基)_酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-3-基]-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8- (2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吡咯烷-1-基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺8- (2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)_喹喔啉-5-甲酸(4- 二甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6_ 二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2_ 二甲基氨基-乙 基)_甲基-氨基]_甲基}_吡啶-2-基)_酰胺8-(2，6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吗啉-4-基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-1Η-咪唑-2-基]-酰胺8-(2，6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(3-氧代-哌嗪基甲 基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基 甲基)_吡啶-2-基]-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2-二甲基氨基-乙 基)_甲基-氨基]_甲基}_吡啶-2-基)_酰胺8- (2-氯-6-氟-3，5- 二甲氧基-苯基)_喹喔啉-5-甲酸(4- 二甲基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基 甲基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2-氯-6-氟-3，5- 二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(3-氧代-哌嗪-1-基 甲基)-IH-咪唑-2-基]-酰胺8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{4-[(乙基-甲基-氨基)-甲 基]-IH-咪唑-2-基}-酰胺8- (2,6- 二氟-3，5- 二甲氧基-苯基)_喹喔啉-5-甲酸(4- 二乙基氨基甲基-IH-咪 唑-2-基)-酰胺。
8.游离形式或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、N-氧化物形式的根据权利要求1-7 中任何一项的式(I)化合物，其用作药物。
9.游离形式或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、N-氧化物形式的根据权利要求1-7 中任何一项的式(I)化合物，其用作药物，特别是用于一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病。
10.游离形式或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、N-氧化物形式的根据权利要求 1-7中任何一项的式(I)化合物用于治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病、特别是 FGFR激酶介导的疾病的用途。
11.游离形式或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、N-氧化物形式的根据权利要求 1-7中任何一项的式(I)化合物在制备治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病特别是 FGFR激酶介导的疾病的药物中的用途。
12.用于治疗蛋白酪氨酸激酶介导的疾病、特别是FGFR激酶介导的疾病的方法，该方 法包括将治疗有效量的游离形式或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、N-氧化物形式的根 据权利要求1-7中任何一项的式(I)化合物给药至有其需要的个体的步骤。
13.药物组合物，其包含治疗有效量的作为活性成分的游离形式或其药学上可接受 的盐、溶剂合物、酯、N-氧化物形式的根据权利要求1-7中任何一项的式(I)化合物；一种 或多种药学上可接受的载体物质和/或稀释剂。
14.适于同时或依次给药的组合的药物组合物，该组合的药物组合物包含治疗有效量 的游离形式或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、N-氧化物形式的根据权利要求1-7中任何一项的式(I)化合物；治疗有效量的一种或多种组合搭档；一种或多种药学上可接受的 载体物质和/或稀释剂。
15.根据权利要求13的药物组合物或者根据权利要求14的组合的药物组合物，其用于 治疗蛋白酪氨酸激酶介导的疾病、特别是FGFR激酶介导的疾病。
16.制备根据权利要求1-7中任何一项的式(I)化合物的方法，该方法包括方法A 任选在稀释剂存在下，任选在反应助剂存在下，任选在碱存在下，使式(II)的羧酸M1F^ R1(II)其中取代基如式(I)化合物中所定义与式(III)的胺反应，好NH2vm(III)得到式I化合物；或者方法B 任选在稀释剂存在下，任选在催化剂存在下，任选在反应助剂存在下，使式(X) 化合物(Μ—⑷ H r-\\m，/〈F^ R1(X)其中取代基如式⑴化合物中所定义且Hal代表卤素(特别是溴)与式(V)的硼化合 物反应，得到式I化合物，L2b~€i 、Vrb2-rbI (V)其中取代基如式(I)化合物中所定义，并且L2B代表硼酸基团或其酯 并且，当需要时，将根据方法A或方法B得到的式(I)化合物转化成为不同的式(I)化 合物，和/或将能得到的式(I)化合物的盐转化成为其不同的盐，和/或将能得到的游离式 (I)化合物转化成为其盐，和/或从一种或多种不同的能得到的式(I)的异构体中分离能得 到的式(I)化合物的异构体。
全文摘要
本发明涉及游离形式或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、N-氧化物形式的式(I)化合物，其中取代基如说明书中所定义；其制备方法；涉及含有所述化合物的药物，特别是用于治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的药物。
文档编号C07D215/48GK102036963SQ200980118757
公开日2011年4月27日 申请日期2009年5月20日 优先权日2008年5月23日
发明者D·格劳斯波塔, P·菲雷, V·瓜尼亚诺 申请人:诺瓦提斯公司