联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途

联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
【专利摘要】本发明涉及联芳醚磺酰胺化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其用于治疗和/或预防钠通道介导的疾病或病症，例如疼痛。
【专利说明】联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途

【技术领域】
[0001] 本发明涉及联芳醚磺酰胺和包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物 和所述药物组合物治疗钠通道介导的疾病或病症（例如疼痛）以及与钠通道的调节相关的 其它疾病和病症的方法。

【背景技术】
[0002] 电压门控钠通道，即在神经、肌肉和其它电兴奋细胞中引发动作电位的跨膜蛋白， 是正常感觉、情感、思考和动作的必要组成部分（Catteral 1，W. A.，Nature (2001 )，409卷， 988-990页）。这些通道是由与辅助的β亚基相关的经高度加工的α亚基组成。尽管对 于通道功能而言，成孔（pore-forming)的α亚基已经足够，但是通道门控的动力学和电压 依赖性部分由该β亚基限制（Goldin等人，Neuron (2000)，28卷，365 - 368页）。电生理 学记录、生物化学纯化及分子克隆已鉴别出十种不同的钠通道α亚基和四种β亚基（Yu， F. Η·等人，Sci. STKE (2004)，253 ;和 Yu，F. Η·，等人，Neurosci. (2003)，20:7577-85)。
[0003] 钠通道的特点包括：当电压跨过去极化的可兴奋细胞的质膜时（电压依赖门控）， 钠通道的快速激活与失活；以及钠离子通过蛋白质结构内部的传导孔的有效和选择性传导 (Sato，C.，等人，Nature (2001) ,409:1047 - 1051)。在负膜电位或超极化膜电位下，钠通道 是关闭的。随着膜的去极化，钠通道迅速开放，然后失活。通道仅在开放状态下传导电流， 并且一旦失活，则在其可再次开放前，必须回复至膜超极化所偏爱的静息状态。不同的钠通 道亚型在其激活和失活的电压范围以及其激活与失活动力学方面有所不同。
[0004] 蛋白的钠通道家族已经被广泛地研究，并且显示出参与多个重要的身体功能。在 这一领域的研究已经鉴定了导致通道功能和活性发生主要变化的α亚基变体，所述主要 变化最后会造成严重的病理生理学症状。将这个蛋白家族的成员表示为Na vl.x，其中X =1-9。Navl. 1 和 Navl. 2 在脑中高度表达（Raymond，C. K.，等人，J. Biol. Chem. (2004)， 279(44):46234-41)并对正常脑功能是至关重要的。人Navl.l上的一些功能缺失的突 变导致癫痫，这显然是因为许多这些通道在抑制性神经元上的表达（Yu，F.H.，等人，Nat Neurosci(2006)，9(9)，1142-9)。因此，阻断中枢神经系统（CNS)的Na vl. 1可能达不到预 期目的，因为其可能产生过度兴奋。但是，Navl. 1也在外周神经系统中表达，并且阻断可提 供镇痛活性。
[0005] Navl. 3主要表达于胎儿中枢神经系统。其在外周神经系统的表达水平非常低或 根本不表达，但是在神经系统损伤后的大鼠背角感觉神经元中的表达上调（Hains，B.D.，等 人，J. Neurosci. (2003)，23 (26) :8881-92)。因此，Navl. 3可诱导性地靶向性治疗神经损伤 后疼痛。
[0006] Navl. 4主要表达于骨骼肌（Raymond，C. K.，等人，同上）。已经显示该基 因中的突变对包括麻痹在内的肌肉功能具有重大影响（Tamaoka A.，Intern. Med. (2003)， （9):769-70)。
[0007] Nav1.5主要表达于心肌细胞（Raymond，C.K.，等人，同上），包括心房、心室、窦房 结、房室结和心脏浦肯野纤维。心脏动作电位的快速上升和经过心脏组织的快速冲动传导 是由于Navl. 5的开放。Navl. 5的功能异常可能导致各种心律失常的发生。人Navl. 5的突变 导致多发性心律失常综合征，包括，例如，长QT综合征第3型（LQT3)、Brugada综合征（BS)、 先天性心脏传导缺陷、突发性原因不明夜间猝死综合征（SUNDS)和婴儿猝死综合征（SIDS) (Liu，H.，等人，Am. J. Pharmacogenomics (2003)，3 (3) : 173-9)。钠通道阻断剂疗法已广泛用 于治疗心律失常。
[0008] Navl. 6是见于整个中枢和外周神经系统中的广泛分布的电压门控钠通道。其以 高密度表达于髓神经元的郎飞（Ranvier)结（Caldwell，J.H.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci. USA (2000)，97(10):5616-20)。
[0009] Navl. 7是由SCN9A基因编码的河豚毒素敏感的电压门控钠通道。人的Navl. 7首 先是从神经内分泌细胞中克隆的（Klugbauer，N.，等人，1995EMB0 J.，14(6) :1084-90.)，并 且大鼠的Navl. 7是从嗜铬细胞瘤PC12细胞系（Toledo-Aral，J. J.，等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997)，94:1527 - 1532)以及大鼠背根神经节（Sangameswaran，L·，等人，（1997)， J. Biol. Chem. ,272(23):14805-9)中克隆的。Navl. 7主要表达于外周神经系统，尤其是伤 害感受器（noci印tor)和嗅觉神经元以及交感神经元。已显示，对Navl. 7的抑制或阻断引 起镇痛活性。敲除主要感受伤害的感觉神经元子集中的Navl. 7表达导致了对炎性疼痛的 抵抗（Nassar，等人，同上）。同样地，人中功能缺失的突变导致先天性无痛觉症（CIP)，其 中所述个体对炎性和神经性疼痛均有抵抗（Cox，J.J.等人，Nature (2006) ;444:894-898 ; Goldberg，Y.P.等人，Clin. Genet. (2007) ;71:311-319)。相反地，Navl. 7 功能增强的突变 已经在两种人可遗传的疼痛症状中被确定，原发性红斑性肢痛症和家族性直肠疼痛（Yang， Y.，等人，J. Med. Genet. (2004),41(3) :171-4)。此外，对通道门控的时间和电压依赖性具有 非常微妙影响的单核苷酸多态性汊11501)对痛觉影响很大伍8丨 &(^〇11，1，等人，2009.八1111 Neurol66:862-6;Reimann，F·，等人，Proc Natl Acad Sci U S A(2010) ,107:5148-53)。约 10%具有多种疼痛症状的患者具有使其对疼痛更为敏感的等位基因，因此这些患者更有可 能对阻断Na vl. 7响应。因为Navl. 7表达于感觉和交感神经元，所以可以预期增强的痛觉可 能伴随有心血管异常例如高血压，但是没有任何关于其相互联系的报道。因此，CIP突变和 SNP分析均指出，人疼痛反应对Navl. 7电流变化比植物神经功能的扰动更为敏感。
[0010] Navl. 8主要表达于外周神经系统的感觉神经节，例如背根神经节（Raymond, C. K.， 等人，同上）。没有确定的人Navl. 8的突变，其产生变化的疼痛反应。Navl. 8与大多数神 经元Nav家族成员不同，其对河豚毒素造成的阻断不敏感。因此，可以用河豚毒素来分离这 个通道产生的电流。这些研究表明，在背根神经节神经元中，很大一部分的总的钠电流为 Navl. 8 (Blair，Ν· T.，等人，J Neurosci (2002) ,22:10277-90)。通过使用反义 DNA 或小干扰 RNA已经实现了对大鼠 Navl. 8的敲减，并且在脊神经结扎和慢性缩窄性损伤模型中实现了 几乎完全的神经性疼痛逆转（Dong，X.W.，等人，Neuroscience (2007)，146:812-21 ;Lai J.， 等人Pain (2002)，95:143-52)。因此，鉴于这个Nav亚基有限的组织分布以及通过敲减通道 表达产生的镇痛活性，Na vl. 8被认为是有希望的镇痛剂的靶点。
[0011] Navl. 9也对河豚毒素不敏感，钠通道主要表达于背根神经节神经元 (Dib-Hajj，S. D.，等人（参见 Dib-Hajj，S. D.，等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998)， 95(15) :8963-8)。其也表达于肠神经元，尤其是肠肌丛（Rugiero, F.，等人，J Neurosci (2003)，23:2715-25)。这个Nav亚基的有限的组织分布说明其可能成为有用 的镇痛剂的靶点（Lai，J.，等人，同上；Wood，J.N.，等人，同上；Chung，J.M.，等人，同 上）。敲除Na vl. 9导致对一些形式的炎性疼痛抵抗（Amaya, F.，等人，J Neurosci (2006)， 26:12852-60 ;Priest，B.T·，等人，Proc Natl Acad Sci U S A(2005)，102:9382-7)。
[0012] 此密切相关的蛋白家族早已被认为是治疗性介入的靶点。钠通道是多样化的药理 学试剂的靶点。这些包括神经毒素、抗心律失常药、抗惊厥药和局部麻醉药（England，S.，等 人，Future Med Chem(2010)，2:775-90 ;Termin，A.，等人，Annual Reports in Medicinal Chemistry(2008)，43:43-60)。当前所有作用于钠通道的药理学试剂在α亚基上均具有受 体位点。已经鉴别了神经毒素的至少六个不同受体位点和局部麻醉药及相关药物的一个受 体位点（CestSle，S.，等人，Biochimie (2000)，82 卷，883-892 页）。
[0013] 小分子钠通道阻断剂或局部麻醉药及相关的抗癫痫和抗心律失常药与位于钠通 道孔内腔中的重叠受体位点相互作用（Catterall，W. A.，Neuron (2000)，26:13-25)。来自四 个结构域中的至少三个结构域的S6片段中的氨基酸残基对此复合药物受体位点有作用， 其中IVS6片段起着显著作用。这些区域高度保守，且因此迄今为止已知的大多数钠通道阻 断剂以类似效力与所有通道亚型相互作用。尽管如此，可能产生具有治疗选择性和足够治 疗窗的钠通道阻断剂来治疗癫痫（例如，拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平）和某些心律失常 (例如，利多卡因、妥卡胺和美西律）。但是，这些阻断剂的效力和治疗指数并非最佳且限制 了这些化合物在理想上适用钠通道阻断剂的多种治疗领域中的用途。
[0014] 已经显示，钠通道阻断剂可用于治疗疼痛，包括急性、慢性、炎性和/或神经性疼 痛（参见，例如，Wood，J.N.，等人，J.Neurobiol. (2004)，61(1)，55-71)。临床前证据证明， 钠通道阻断剂可以抑制外周和中枢感觉神经元的神经元放电，并且其是通过该机理，即它 们被认为对缓解疼痛有用。在一些实例中，异常或异位放电可源于损伤或其它敏化的神经 元。例如，已显示，钠通道可以积累在轴突损伤位点的外周神经处，并且可作为异位放电的 发生者（Devor等人，J. Neurosci. (1993) ,132:1976)。钠通道表达和兴奋性的改变已经 在炎性疼痛的动物模型中显示，其中用促炎性反应材料（CFA，卡拉胶（Carrageenan))治 疗促进疼痛相关行为并和增加的钠通道亚基表达相关（Gould等人，Brain Res.，（1999)， 824 (2) : 296-99 ;Black 等人，Pain (2004)，108 (3) : 237-47)。因此，无论是在钠通道的表达 水平的改变还是在钠通道的分布的改变，都对神经元兴奋性和与疼痛相关行为产生重大影 响。
[0015] 控制输注利多卡因（已知的钠通道阻断剂）表明所述药物有效对抗神经性疼 痛，但是具有有限的治疗指数。同理，可口服的局部麻醉药美西律具有剂量限制的副作用 (Wallace，M.S·，等人，Reg. Anesth. Pain Med. (2000)，25:459-67)。靶向电压门控钠通道 的药物发现的主要焦点一直放在提高治疗指数的策略上。其中一个主要的策略是找出旨在 优选阻断Na vl. 7、Navl. 8、Navl. 9和/或Navl. 3的选择性钠通道阻断剂。它们是优先表达 于感觉神经元并且不可能产生任何剂量限制副作用的钠通道亚基。例如，值得关注的是，阻 断Na vl. 5可致心律失常，因此钠通道阻断剂对抗Navl. 5的选择性被认为是非常需要的。此 夕卜，编码Navl. 1的SCN1A基因的接近700个突变已经在患有婴儿严重肌阵挛癫痫（SMEI) 的患者中被确定，使其成为人癫痫最常见的突变基因。这些突变中的一半导致了蛋白截短 (]^18161'，1\1!1.，等人，1116]〇111'仙1〇1^?115^;[01087(2010)，588:1841-8)。因此，钠通道阻 断剂对抗Navl. 1的选择性地也是需要的。
[0016] 除了鉴别选择性钠通道阻断剂的策略，还有鉴别治疗神经性疼痛的治疗剂的持续 策略。使用最初批准的抗惊厥药（例如加巴喷丁以及最新的普瑞巴林）来治疗神经性疼痛 症状已经取得了一定程度上的成功。但是，针对神经性疼痛的药物疗法由于以下各种原因 普遍仅取得了有限的成功：镇静，特别是作为抗惊厥药或抗抑郁药首先研发的药物，成瘾或 快速耐受，尤其是阿片制剂，或缺乏疗效，尤其是NSAID和抗炎药。因此，仍然迫切的需要探 索针对神经性疼痛的新治疗形式，所述神经性疼痛包括但不限于，带状疱疹后神经痛、三叉 神经痛、糖尿病性神经病变、慢性下腰痛、幻肢痛以及因癌症和化疗造成的疼痛、慢性骨盆 痛、复杂性区域疼痛综合征及其相关的神经痛。
[0017] 目前临床上仅有有限数量的具有最小副作用的有效钠通道阻断剂来治疗疼痛。仍 然对有效治疗神经性疼痛和其它钠通道相关的病理状态，但不会由于阻断不涉及伤害感受 器的钠通道而造成不良副作用存在未满足的医学需求。本发明提供满足这些关键性需求的 方法。
[0018] 发明概沭
[0019] 本发明涉及联芳醚磺酰胺化合物和包含所述化合物药物组合物以及使用本发明 所述化合物和所述药物组合物来治疗钠通道介导的疾病或病症（例如疼痛）的方法。本发 明还涉及使用本发明化合物和包含本发明化合物的药物组合物来治疗其它钠通道介导的 疾病或病症（包括但不限于，瘙痒症和癌症）的方法。
[0020] 因此，在一个方面，本发明涉及式（I)的化合物：

【权利要求】
2.式⑴化合物，其具有如下通式（la):
其中： k 为 0、1、2、3 或 4 ; m 为 0、1、2、3 或 4 ; R1为任选取代的多环N-杂芳基； 各R2独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR6、-S(0)tR 6(其中t为0、1或 2)、-C (0) OR6、-C (0) R6 或-C (0) N (R6) 2 ; R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(0)N(R6)2或-以= NCN)N(R6)2 ； 或R3和R4,与它们所连接的氮一起，形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳 基； 各R5独立地为氢、齒素、齒代烷基、烷基、氰基、-OR6、-S (0) tR6 (其中t为Ο、1或2)、-C (0) OR6、-C (0) R6 或-C (0) N(R6) 2 ;和 各R6为氢！、烧基、齒代烧基、任选取代的芳基、任选取代的芳烧基、任选取代的环烧基、 任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或 任选取代的杂芳基烷基。
3. 如权利要求2的化合物，其中： k为0、1或2 ; m为0、1或2 ; R1为任选取代的多环N-杂芳基； 各R2独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR6、-S(0)tR 6(其中t为0、1或 2)、-C (0) OR6、-C (0) R6 或-C (0) N (R6) 2 ; R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(0)N(R6)2或-以= NCN)N(R6)2 ； 或R3和R4,与它们所连接的氮一起，形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳 基； 各R5独立地为氢、齒素、齒代烷基、烷基、氰基、-OR6、-S (0) tR6 (其中t为0、1或2)、-C (0) OR6、-C (0) R6 或-C (0) N(R6) 2 ;和 各R6为氢！、烧基、齒代烧基、任选取代的芳基、任选取代的芳烧基、任选取代的环烧基、 任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或 任选取代的杂芳基烷基。
4. 如权利要求3的化合物，其中： k为0、1或2 ; m为0、1或2 ; R1为任选取代的多环N-杂芳基，其中多环N-杂芳基为选自吲唑基、咪唑并[l，2-a]吡 啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，5-a]吡嗪基、苯并[d]异 驅唑基、嘌呤基、吡唑并[l，5-a]嘧啶基、或苯并[d]咪唑基的二环N-杂芳基； 各R2独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR6、-S(0)tR 6(其中t为0、1或 2)、-C (0) OR6、-C (0) R6 或-C (0) N (R6) 2 ; R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(0)N(R6)2或-以= NCN)N(R6)2 ； 或R3和R4,与它们所连接的氮一起，形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳 基； 各R5独立地为氢、齒素、齒代烷基、烷基、氰基、-OR6、-S (0) tR6 (其中t为0、1或2)、-C (0) OR6、-C (0) R6 或-C (0) N(R6) 2 ;和 各R6为氢！、烧基、齒代烧基、任选取代的芳基、任选取代的芳烧基、任选取代的环烧基、 任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或 任选取代的杂芳基烷基。
5. 如权利要求4的化合物，其中： k为0、1或2 ; m为0、1或2 ; R1为任选取代的二环N-杂芳基，其选自任选取代的吲唑基、任选取代的咪唑并 [1，2-a]吡啶基、任选取代的咪唑并[1，2-a]嘧啶基、任选取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪基、任 选取代的咪唑并[1，5-a]吡嗪基、任选取代的苯并[d]异嗨唑基、任选取代的嘌呤基、任选 取代的吡唑并[l，5_a]嘧啶基、或任选取代的苯并[d]咪唑基； 各R2独立地为氢、烧基、卤素或卤代烧基； R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(0)N(R6)2或-以= NCN)N(R6)2 ； 各R5独立地为氢、卤素、或卤代烧基；和 各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
6. 如权利要求5的化合物，其中： 其中： k为0、1或2 ; m为0、1或2 ; R1为任选取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基； 各R2独立地为氢、烧基、卤素或卤代烧基； R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(0)N(R6)2或-以= NCN)N(R6)2 ； 各R5独立地为氢、卤素、或卤代烧基；和 各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
7. 如权利要求6的化合物，其具有如下通式（Ial):
其中： Rla 为氢、烷基、卤代烷基、氰基、-C (0) OR7、-C (0) N (R7) 2 或-N (R7) 2 ; R4为嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、异慧唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、三唑基或吡嗪基， 其中各R4独立地被烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-0R7或_S(0)tR 7 (其中t为0、1或2) 任选取代；和 各R7独立地为氢、烷基或齒代烷基。
8.如权利要求7的化合物，选自： 4-(4-氯-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(l，2, 4-噻二 唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-Ν-(嘧啶-4-基）苯 磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基） 苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(l，3, 4-噻二 唑-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-Ν-(哒嗪-3-基）苯 磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(6-氯哒嗪-3-基）-2, 5-二 氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(吡啶-2-基）苯 磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(6-甲基吡 啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(3-甲基吡 啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(5-甲基异噁 唑-3-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(5-氯吡啶-2-基）-2, 5-二 氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(5-氰基吡啶-2-基）-2, 5-二 氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(5-(三氟甲基） 吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(哒嗪-4-基）苯 磺酰胺； N-(5-(叔丁基）异囌唑-3-基）-4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧 基）-2, 5-二氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(3-异丙 基-1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(1-甲基-1H-四 唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(4-(三氟甲基） 嘧啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(3-(三氟甲基） 吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(3-氯吡啶-2-基）-2, 5-二 氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(1-甲基-1H-吡 唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(2-甲基-2H-四 唑-5-基）苯磺酰胺； N-(5-溴嘧啶-2-基）-4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二 氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(3, 4-二甲基异嗯 唑-5-基）-2, 5-二氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(3-甲基_1，2, 4-噻 二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(3-氟吡啶-2-基） 苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(5-甲基_1，3, 4-噻 二唑-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(4-(三氟甲基） 吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(4-氯吡啶-2-基）-2, 5-二 氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(4-甲基吡 啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(l-甲 基-1Η-1，2, 4-三唑-3-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-Ν-(5-氯嘧啶-2-基）-2, 5-二 氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(吡嗪-2-基）苯 磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(5-(甲基硫 基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(3-氯吡嗪-2-基）-2, 5-二 氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(嘧啶-2-基）苯 磺酰胺；三氟乙酸盐 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(吡啶-3-基）苯 磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(5-(三氟甲 基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(6-甲氧基吡 啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(3, 5-二甲基异噁 唑-4-基）-2, 5-二氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(5-甲基吡 啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基） 苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-N-(3-氰基吡啶-2-基）-2, 5-二 氟苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(6-(三氟甲基） 吡啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N-(1，2, 4-噻 二唑-5-基）苯磺酰胺； 6- (2- (4- (N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）氨磺酰基）-2, 5-二氟苯氧基）-5-氯苯基）咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]异H恶唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N-(噻唑-4-基） 苯磺酰胺； N- (5- (2- (4- (N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）氨基磺酰基）-2, 5-二氟苯氧基）-5-氯苯基） 苯并[d]异嚅唑-3-基）乙酰胺； 4- (2-(苯并[d] P恶唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基） 苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(2-氧代-2, 3-二氢苯并[d]嗯唑-5-基）苯氧基）-2, 5-二 氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (4-氯_2_ (2-氧代-2, 3-二氢苯并[d] B恶唑_6_基）苯氧基）-2, 5-二 氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(2-(三氟甲基）-1Η-苯并[d]咪唑-5-基）苯氧基）-2, 5-二 氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (4-氯-2- (2-氧代二氢吲哚-6-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基） 苯磺酰胺； 4- (2- (2-氨基苯并[d] S 唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二 唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2- (2-氨基苯并[d]醺唑-6-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二 唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]异P恶唑-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(l，2, 4-噻二唑-5-基） 苯磺酰胺； 4- (4-氯-2-(喹喔啉-6-基）苯氧基）-2, 5-二氟-Ν- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰 胺； 4- (3- (3-氨基苯并[d]异曝唑-5-基）-2-氧代吡啶-1 (2H)-基）-N- (2, 4-二甲氧基 苄基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4_((3-(3-氨基苯并[d]异曝唑-5-基）吡啶-2-基）氧基）-N-(2, 4-二甲氧基苄 基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 5- (2-(4-((1H-吡唑-1-基）磺酰基）-2,5-二氟苯氧基）-5-氯苯基）苯并[d]异PS 唑-3-胺； 2- (2- (2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基）-4-氯苯氧基）-4, 6-二氟-N- (1，2, 4-噻二 唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2- (2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 6-二氟-N- (1，2, 4-噻二 唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]异曝唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N-(嘧啶-2-基） 苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]异_唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 6-二氟-N-(l，2, 4-噻二 唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]异嗯唑_5_基）_4_氯苯氧基）-2, 3-二氟-Ν-(1，2, 4-噻二 唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]异噤唑-5-基）-4-甲氧基苯氧基）-5-氯-2-氟-N-(噻 唑-4-基）苯磺酰胺； 4- (2- (3-氨基苯并[d]异疇唑-5-基）-4-氯苯氧基）-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基） 苯磺酰胺； (5-(5-氯-2-(4-(N-(2, 4-二甲氧基苄基）-Ν-(1，2, 4-噻二唑-5-基）氨基磺酰 基）-2, 5-二氟苯氧基）苯基）苯并[d]异曝'唑-3-基）氨基甲酸叔丁酯； 4-(4-氯-2-(3-(甲基氨基）苯并[d]异1唑-5-基）苯氧基）-2, 5-二 氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； (5- (2- (4- (N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）氨基磺酰基）-2, 5-二氟苯氧基）-5-氯苯基） 苯并[d]异I?唑-3-基）氨基甲酸叔丁酯； 4-(2-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基）-4-氯苯氧基）-N-(2,4-二甲氧基苄基）-2,5-二 氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2- (1H-苯并[d]咪唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基） 苯磺酰胺； 4- (4-氯-2- (2-氧代-2, 3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-甲 基-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (4-氯-2- (2-氧代二氢吲哚-5-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基） 苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(2-氧代-2, 3-二氢苯并[d]嗯唑-5-基）苯氧基）-3-氟-N-(嘧 啶-2-基）苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]异嗯唑-5-基）-4-氟苯氧基）-2, 5-二氟-N-(l，2, 4-噻二 唑-5-基）苯磺酰胺； 2, 5-二氟-4-(4-甲基-2-(2-氧代-2, 3-二氢苯并[d]曝唑-5-基）苯氧 基）-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2-(苯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯_5_基）_4_氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻 二唑-5-基）苯磺酰胺； 4_ ((3-(3-氨基苯并[d]异U恶唑-5-基）吡啶-2-基）氧基）-2, 5-二氟-N-(1，2, 4-噻 二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(3-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基）-2-氧代吡啶-1(2H)_基）-2, 5-二 氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2- (3-氨基苯并[d]异曝唑-5-基）-6-溴-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻 二唑-5-基）苯磺酰胺；和 4-(4-氯-2-(3-(二甲基氨基）苯并[d]异噁唑-5-基）苯氧基）-2, 5-二 氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺。
9. 如权利要求5的化合物，其中： k为0、1或2 ; m为0、1或2 ; R1为任选取代的吲唑基、任选取代的咪唑并[l，2-a]嘧啶基、任选取代的咪唑并 [l，2_a]吡嗪基、任选取代的咪唑并[l，5_a]吡嗪基、任选取代的苯并[d]异嗯唑基、任选 取代的嘌呤基、任选取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基或任选取代的苯并[d]咪唑基； 各R2独立地为氢、烧基、卤素或卤代烧基； R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(0)N(R6)2或-以= NCN)N(R6)2 ； 各R5独立地为氢、卤素、或卤代烧基；和 各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
10. 如权利要求9的化合物，其中： k为0、1或2 ; m为0、1或2 ; R1为任选取代的吲唑基、任选取代的咪唑并[l，2-a]嘧啶基、任选取代的咪唑并 [l，2_a]吡嗪基、任选取代的咪唑并[1，5-a]吡嗪基、任选取代的苯并[d]异P恶唑基、任选 取代的嘌呤基、任选取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基或任选取代的苯并[d]咪唑基； 各R2独立地为氢、烧基、卤素或卤代烧基； R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； R4为嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、异麼、唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、三唑基或吡嗪基， 其中各R4独立地被烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR7或-S(0)tR 7 (其中t为0、1或2) 任选取代； 各R5独立地为氢、卤素、或卤代烧基；和 各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
11. 如权利要求10的化合物，选自： 4-(4-氯-2-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-5-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(l，2, 4-噻二 唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(5, 6, 7, 8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基）苯氧基）-2, 5-二 氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(咪唑并[l，5-a]吡嗪-3-基）苯氧基）-2,5-二氟-N-(l，2, 4-噻二 唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(8-氧代-7,8-二氢咪唑并[l，5-a]吡嗪-5-基）苯氧基）-2,5-二 氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(2-(3-氨基苯并[d]异嘯唑_5_基）_4_氯苯氧基）-2, 5-二氟-N-(1，2, 4-噻二 唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(4-氯-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基）苯氧基）-2, 5-二氟-N-(l，2, 4-噻二唑-5-基） 苯磺酰胺； 4- (4-氯-2- (9Η-嘌呤-9-基）苯氧基）-2, 5-二氟-Ν- (1，2, 4-噻二唑-5-基）-苯磺 酰胺； 4- (4-氯-2-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基）苯氧基）-2, 5-二氟-Ν- (1，2, 4-噻二 唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2- (2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二 唑-5-基）苯磺酰胺； 4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N-甲 基-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺； 4- (2- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基） 苯磺酰胺； 4- (2- (3-氨基-1H-吲唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基） 苯磺酰胺； 4- (2- (2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基）-4-氯苯氧基）-2, 5-二氟苯磺酰胺；和 4-(4-氯-2-(2-氧代-2, 3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基）苯氧基）-2, 5-二 氟-N- (1，2, 4-噻二唑-5-基）苯磺酰胺。
12. 药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和权利要求1-11中任一项的化合物， 作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合 物或前药。
13. 治疗哺乳动物中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自疼痛、抑郁症、心血管 疾病、呼吸系统疾病和精神疾病及其组合，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗 有效量的权利要求1-11中任一项的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体 或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
14. 如权利要求13的方法，其中所述疾病或病症选自神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼 痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、神经源性 膀胱、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、 偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、周围神经损伤及其组合。
15. 权利要求13所述的方法，其中所述疾病或病症选自与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱 导的神经病变、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感、结节病、肠易激综合征、 克罗恩病、与多发性硬化（MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化（ALS)、糖尿病性神经病变、 周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、发作性肌张力障碍、肌 无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功 能减退、双相抑郁症、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关病症、家族性红斑性肢痛症、原 发性红斑性肢痛症，家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、局部和全身强直性发作、不宁腿综合征、 心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经损伤导致的缺血性疾病状态下的神经保护、快速性心 律失常、心房_动和心室_动。
16. 通过抑制经过哺乳动物的电压依赖性钠通道的离子流来治疗哺乳动物的疼痛的方 法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化 合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或前药。
17. 减少经过哺乳动物的细胞的电压依赖性钠通道的离子流的方法，其中所述方法包 括将所述细胞与权利要求1-11中任一项的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变 异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药接触。
18. 治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有 效量的权利要求1-11中任一项的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或 其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
19. 治疗哺乳动物的癌症的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效 量的权利要求1-11中任一项的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其 混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
20. 治疗或改善但非预防哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺 乳动物治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或 互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
21. 如权利要求20的方法，其中所述疼痛选自神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症 疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、牙痛、慢性疼痛、持 续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻 肢痛、周围神经损伤、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、急性疼痛、家族性红斑性肢痛症、原 发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛或纤维肌痛及其组合。
22. 如权利要求20的方法，其中所述疼痛与选自以下的疾病或病症有关：HIV、HIV治疗 诱导的神经病变、热敏感、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索 硬化、糖尿病性神经病变、周围神经病变、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、发作 性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌 溶解症、甲状腺功能减退、双相抑郁症、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关病症、神经源 性膀胱、溃疡性结肠炎、癌症、癫痫、局部和全身强直性发作、不宁腿综合征、心律失常、由中 风或神经损伤导致的缺血性疾病状态、快速性心律失常、心房颤动和心室颤动。
23. 用于医学治疗的如权利要求1-11中任一项所述的化合物，作为其立体异构体、对 映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
24. 用于预防性或治疗性治疗哺乳动物的疾病或病症的如权利要求1-11中任一项所 述的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受 的盐、溶剂合物或前药，所述疾病或病症选自疼痛、抑郁症、心血管疾病、呼吸系统疾病和精 神疾病。
25. 用于通过抑制经过电压依赖性钠通道的离子流来预防性或治疗性治疗疼痛的如权 利要求1-11中任一项所述的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混 合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
26. 用于降低经过细胞的电压依赖性钠通道的离子流的如权利要求1-11中任一项所 述的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受 的盐、溶剂合物或前药。
27. 用于预防性或治疗性治疗瘙痒症的如权利要求1-11中任一项所述的化合物，作为 其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或 前药。
28. 用于预防性或治疗性治疗癌症的如权利要求1-11中任一项所述的化合物，作为其 立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前 药。
29. 用于治疗或改善但非预防疼痛的如权利要求1-11中任一项所述的化合物，作为其 立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前 药。
【文档编号】A61K31/4985GK104093716SQ201280065455
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2012年10月30日 优先权日:2011年10月31日
【发明者】S.刘, T.福肯, N.察哈尔, Z.张, R.M.奥巴拉, J.福纳雷夫 申请人:克赛农制药股份有限公司